Содержание.

 

 

ВВЕДЕНИЕ

В начале ХХ века ведущая роль принадлежала инфекциям бактериальной природы (скарлатина, дифтерия, коклюш, дизентерия). Во второй половине ХХ и в начале ХХI веков доминируют инфекционные заболевания вирусной этиологии (грипп, ОРВИ, энтеровирусные, ротавирусная, герпетическая инфекции и др.). Ежегодно в Российской Федерации регистрируются от 31 до 36 млн. случаев инфекционных заболеваний, в том числе более 18 млн. случаев среди детей (О.В. Шарапова, 2004). В структуре заболеваемости у детей преобладают острые инфекции верхних дыхательных путей различной этиологии. Латентные и персистирующие формы инфекций у детей остаются малоизученными. Возникновение и развитие персистирующих инфекций нередко обусловлено внутриутробным инфицированием детей. Актуальность изучения перинатальных инфекций обусловлена широкой циркуляцией возбудителей в популяции и высокой частотой передачи их ребенку от матери (Исаков В.А. с соавт., 2006). Наряду с острым течением инфекции, у ребенка может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием медленно текущего хронического инфекционного процесса. Атипичность клинических проявлений при внутриутробном заражении плода, трудность лабораторного диагноза и низкий уровень информированности врачей приводят к поздней диагностике внутриутробных инфекций у детей. Однако в сознании врачей все больше укрепляется мнение, что патология периода новорожденности имеет больше отношение к инфекции, чем к родовой травме и нарушениям плацентарного кровообращения. Среди сложных проблем внутриутробных инфекций наибольшее значение имеют случаи  инфицирования с медленным течением и манифестацией не в периоде новорожденности, а в более старшем возрасте (Kimberlin D.W., 2005). По данным В.Ф. Учайкина (2004), у большинства детей, умерших в детском возрасте (до 14 лет) от различных причин, фоновым заболеванием была внутриутробная инфекция и связанное с ней иммунодефицитное состояние.

 

 Персистирующие и латентные инфекции довольно широко распространены, однако до сих пор их последствия для будущего здоровья детей педиатрами явно недооцениваются. Чаще всего персистирующие и латентные инфекции у детей развиваются при инфицировании внутриклеточными возбудителями (хламидии, микоплазмы). Из вирусных инфекций, способных дать персистенцию на длительный срок жизни ребенка, все чаще выявляются герпесвирусы, вирус цитомегалии, вирус болезни Эпштейна-Барр и др. Из постнатально перенесенных заболеваний у детей дошкольного и школьного возраста персистирующее и латентное течение возникает при иерсиниозной инфекции (кишечный иерсиниоз, псевдотуберкулез).

 

Часть 1. МОНОИНФЕКЦИИ.

Определение. Персистирующими инфекциями именуют такие формы заболеваний, при которых после перенесенной инфекции не наступает очищения от инфекционного патогена, нередко возбудители инфекции длительно пребывают в латентном («дремлющем») состоянии, либо при неблагоприятном состоянии макроорганизма способны реактивироваться с появлением новых клинических доминант.

 

 

 

 

       ХЛАМИДИЙНАЯ ИНФЕКЦИЯ

 

 

 

Хламидии вызывают значительно большее число болезней, чем считалось ранее. Доказана роль отдельных представителей семейства хламидий в репродуктивном здоровье женщин и формировании патологии плода и новорожденного. 

 

Этиология. Заражение хламидиями возможно различными путями, в том числе воздушно-капельным, контактным, анте- и интранатальным. Восприимчивость к хламидиям всеобщая. Перенесенная инфекция не обеспечивает пожизненного иммунитета.

 

Основной особенностью хламидий является внутриклеточный паразитизм. Хламидии обладают тропизмом к эпителиальным клеткам конъюнктивы глаз, легких и мочеполовой системы. Они содержат РНК и ДНК, имеют цитоплазматическую мембрану и клеточную стенку.

 

Патогенез. Хламидии имеют двухфазный жизненный цикл. Хламидии в тканях существуют в виде двух форм – элементарное тельце (ЭТ) и ретикулярное тельце (РТ). ЭТ адаптированы к внеклеточному существованию, метаболически мало активны, имеют прочную клеточную стенку. РТ обладают высокой метаболической активностью. Первый этап жизненного цикла – специфическая адсорбция ЭТ на плазмалемме чувствительной клетки с последующим эндоцитозом. ЭТ способны стимулировать свой эндоцитоз (погружение внутрь) чувствительной клетки, а также ингибировать слияние лизосом с фагосомой, содержащей хламидии в клетке хозяина. Через 4-6 часов после заражения ЭТ вступает в продуктивный цикл развития. В фагосоме хламидии реорганизуются в вегетативную форму – РТ, образование которых приводит к повышению проницаемости мембран, увеличению транспорта питательных веществ. РТ, размножаясь путем бинарного деления, образуют микроколонии – внутрицитоплазматические включения. После нескольких циклов деления (8-12) РТ реорганизуются через промежуточные формы в ЭТ нового поколения, которые при разрыве плазмалеммы выходят в окружающую среду и инфицируют новые клетки (схема).

 

 

Схема цикла развития хламидийной клетки

 

                                             

 

                                                                                             

 

 

 

 

 

При нормальном противоинфекционном иммунитете большинство хламидий уничтожаются фагоцитами хозяина. Однако внутриклеточные патогены обладают способностью блокировать механизмы иммунной защиты хозяина. Благодаря этому клетки хозяина не только не уничтожают хламидии, но и способствуют их росту и размножению. Внутриклеточный цикл развития хламидий продолжается 48-72 ч. Однако, при воздействии определенных факторов, он может задержаться на несколько дней и даже месяцев. Развивается хроническая персистирующая инфекция. Причинами персистирования хламидийной инфекции являются низкий уровень γ-интерферона, дефицит питательных веществ, неадекватный иммунный ответ, а также образование L-форм. К образованию L-форм предрасполагают аномальные реакции иммунной системы, а также применение неадекватных доз антибиотиков. L-формы хламидий обладают слабой способностью к антигенному раздражению иммунной системы, могут длительное время находиться внутри клеток, не чувствительны к действию антибиотиков, так как в них приостанавливаются метаболические процессы. Это приводит к длительной персистенции возбудителя и латентному течению процесса. Периодически L-формы хламидий могут реверсировать в исходные состояния с последующим обычным циклом развития.

 

Клинические проявления хламидиоза. При хламидиозе у матери хламидии колонизируют различные органы плода: конъюнктивы, носоглотку, среднее ухо, дыхательные пути, кишечник, вызывая их поражение.

 

Наиболее тяжелые формы поражения хламидиями связаны с восходящим инфицированием плода. При генерализованном инфицировании плода развиваются комплексные патологические изменения в виде отечно-геморрагического синдрома, синдрома дыхательных расстройств, кровоизлияний в желудочки мозга.

 

В плаценте при хламидийной инфекции отмечается увеличение объема клеток эпителия амниона, в цитоплазме которых находятся вакуоли, содержащие хламидии, появляются участки некроза эпителия. Подобные изменения характерны для клеток стромы ворсин, эндотелия сосудов и децидуальных клеток. Морфометрические изменения плаценты при урогенитальном хламидиозе характеризуются увеличением количества склерозированных ворсин с патологическими изменениями (кальцификаты, фибриноидная дистрофия), увеличением объема материнской части плаценты (Судакова Н.М., 2006).

 

При конъюнктивитах новорожденных цитологический состав отделяемого включает десквамированные эпителиоциты и незначительное количество иммунокомпетентных клеток. Возможность проникновения в эпителиальные клетки различных типов позволяет проявляться хламидиозу в разнообразии клинических форм.

 

Пневмонии хламидийной этиологии у новорожденных детей характеризуются интерстиционально-десквамативным процессом. В основе патологических изменений лежит поражение клеток альвеолярного эпителия, заключающееся в проникновении в них хламидийных телец, развитии интрацеллюлярного отека. Приток значительного количества макрофагальных клеток в альвеолярное пространство способствует развитию фибробластической реакции и коллагенизации межальвеолярных перегородок. Альвеолярные макрофаги содержат большое количество цитоплазматических вакуолей, включающих репродукционные формы возбудителей.

 

Возможность гематогенного инфицирования хламидиями подтверждается обнаружением во внутрибрюшинных отделах пупочных сосудов лимфогистиоцитарных перифлебитов, реже – периартериитов. Для поражения кишечника характерно присутствие круглоклеточных инфильтратов в подслизистой оболочке, а также десквамация пораженных возбудителем энтероцитов.

 

При внутриутробном хламидиозе у новорожденных макроскопически поражения мозга описывается как «ватообразный менингит». При микроскопическом исследовании ватообразные очаги имели вид гранулем. При электронно-микроскопическом исследовании в гранулемах мозговых оболочек находились хламидии на разных стадиях развития.  

 

Клинически хламидийная инфекция у новорожденных проявляется в виде конъюнктивита, назофарингита, бронхита, пневмонии, гастроэнтерита, проктита, вульвита, уретрита, менингита, миокардита, реактивного артрита. Хламидиоз новорожденных может протекать в острой и хронической форме, возможна персистенция возбудителя (см. таблицу).

 

 

У детей старшего возраста инфицированность хламидиями с достаточно высокой частотой выявляется при хронических заболеваниях носоглотки и придаточных пазух носа. У детей с лор-патологией из организованных коллективов хламидийная инфекция выявлялась у 21% пациентов, у больных, находящихся на стационарном лечении в лор-отделении, хламидийная инфекция обнаруживалась в 2 раза чаще (Капустина Т.А. с соавт., 2007). В видовой структуре распределения хламидийной инфекции большой удельный вес занимает С. pneumoniae и реже обнаруживается C. trachomatis. Наличие хламидийных возбудителей, персистирующих в слизистой оболочке верхнего отдела респираторного тракта у детей определяет склонность к хронизации воспалительных процессов глотки и носа.

 

В последнее время отмечают высокую частоту респираторного хламидиоза у больных бронхиальной астмой (25,9%), особенно при ее тяжелом течении. Инфицирование и персистенцию C. pneumoniae инфекции у больных бронхиальной астмой связывают с низким уровнем γ-интерферона и гиперпродукцией интерлейкина-5. У детей с рецидивирующими и хроническими бронхитами респираторная хламидийная инфекция обнаруживается чаще, чем при бронхиальной астме – 35% (Спивак Т.В., Катосова Л.К., 2009).

 

Диагностика. В зависимости от возраста ребенка пользуются различными методами диагностики. Важное значение следует отводить сбору семейного анамнеза, уточнению случаев семейного хламидиоза, выявлению случаев вспышки ОРЗ одновременно у всех членов семьи.

 

Для лабораторной диагностики у новорожденных используют отделяемые, смывы, мазки-отпечатки, соскобы с участков слизистой оболочки. 

 

Цитологический метод заключается в обнаружении цитоплазматических включений хламидий в эпителиальных клетках препаратов, окрашенных по методу Романовского-Гимзы. Этот метод позволяет в целом диагностировать около 10-15% случаев хламидийной инфекции. Низкая чувствительность метода, субъективность оценки результатов анализа ограничивают его диагностическую ценность.

 

Иммунофлюоресцентный метод – окрашивание хламидийных антигенов иммунофлюоресцентными красителями на основе моноклональных антител. Иммунофлюоресцентный метод позволяет выявлять возбудителя в конъюнктивальных, урогенитальных, ректальных и назофаренгеальных образцах.

 

Иммуноферментный анализ (ИФА). Материалом для ИФА является кровь пациента, в которой определяются специфические антитела класса IgG, M. При подозрении на хламидийную инфекцию – диагностическое значение имеет обнаружение у ребенка антител класса IgM в титре выше 1:8, а также IgG – антител в титрах выше, чем у его матери (обычно выше 1:64), что свидетельствует об активной инфекции. Лабораторная диагностика базируется на выявлении антител  класса IgM, тогда как IgG – антитела свидетельствуют о прошлой инфекции, а при высоких титрах IgA – антител – о реинфекции. (А.А. Баранов, 2007). 

 

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) основан на ферментативном размножении специфического участка ДНК (амплификации), носящего экспоненциальный характер за счет многократного повторения циклов ДНК-полимеразной реакции и температурной денатурации двухцепочечных фрагментов ДНК. Успех применения ПЦР-диагностики обеспечивается правильной постановкой отбора проб на анализ у пациента, подразумевающего взятие на анализ из тех мест организма и в то время, когда там возможно присутствие возбудителя заболевания. У взрослых пациентов ДНК хламидий из сыворотки крови не выделяется, поэтому нецелесообразно направлять кровь взрослых пациентов для проведения ПЦР-анализа на хламидии. У родителей больного ребенка сыворотка крови исследуется с использованием ИФА, а для ПЦР используется слюна, соскобы с уретры и влагалища. Выделение ДНК хламидий у новорожденных проводится из крови, мочи и трахеобронхиальных аспиратов.

 

Культуральный и морфологический методы применяются чаще в научных целях.

 

Диагностика хламидийной инфекции у детей должна опираться на клинические проявления и не основываться только на одном методе исследования. Для повышения достоверности диагностики принято использовать не менее двух методов исследования из-за возможности получения ложноотрицательных или ложноположительных результатов. При этом оптимальным является сочетание серологического метода с ПЦР (или культуральным исследованием). Серологические методы позволяют выявить специфические антитела, которые накапливаются в сыворотке крови и секретах инфицированного организма в процессе иммунного ответа на внедрение возбудителя. В ряде случаев с их помощью можно определить стадию инфекции. Метод ПЦР обладает высочайшей чувствительностью, практически полностью исключает ложноположительные результаты и позволяет ставить диагноз на любой стадии инфекции, а также обнаруживать минимальное количество возбудителя вне зависимости от его жизнеспособности. Однако результаты ПЦР не позволяют дифференцировать острое, хроническое инфицирование и персистенцию хламидий.

 

Признаками острой хламидийной инфекции является 4-кратное увеличение титра IgG антител в парных сыворотках, полученных с интервалом 2-3 недели, а также изолированное обнаружение диагностического титра IgG или диагностического титра IgA антител (≥1:16).

 

При реинфекции IgM антитела могут отсутствовать. Характерно быстрое (в течение 1-2 недель) появление IgG антител или так же, как при остром инфицировании 4-кратное нарастание титра IgG антител в парных сыворотках. Обнаружение антител класса IgM изолированно или в сочетании с антителами класса IgA свидетельствует об острой фазе хламидийной инфекции, в остальных случаях имеет место реинфекция или хроническое инфицирование.

 

Инфицирование хламидиями представляет угрозу для здоровья ребенка даже в минимальных количествах, выявляемых молекулярно-биологическими методами. Решая вопрос о том, следует ли назначать специфическую терапию при детекции ДНК C. trachomatis или С. pneumoniae в крови или моче новорожденных, необходимо иметь в виду, что латентная хламидийная инфекция, выявляемая у новорожденных, настолько опасна своими отсроченными осложнениями, что однозначно требует проведения лечения.

 

Показанием к назначению лечения при хламидийной инфекции является острое инфицирование, реинфекция или обострение хронической инфекции. При нарастании титров IgG антител или их исходные высокие значения, которые могут быть обусловлены хроническим инфицированием или реинфекцией, больных следует лечить.

 

Нецелесообразно назначать лечение при изолированном обнаружении IgG антител в низких титрах, так как это может быть связано со «следовой реакцией» после перенесенной инфекции.

 

Лечение хламидийной инфекции. Лечение хламидиозов сложное, длительное и не всегда успешное, что связано с присутствием ассоциированных инфекций, резистентностью хламидий к антибиотикам, наличием персистирующих форм инфекции и иммунодефицитного состояния больных. Для лечения хламидийной инфекции используются антибиотики, относящиеся к макролидам. Они хорошо проникают в легкие, бронхи, среднее ухо, накапливаются в мокроте, плевральной, синовиальной жидкостях, в высоких концентрациях содержатся в макрофагах и нейтрофилах. Большое значение для лечения хламидиоза имеет способность макролидов проникать в клетки, накапливаться в них и подавлять внутриклеточную инфекцию.

 

Поскольку при выборе антибиотика для лечения ребенка необходимо учитывать не только эффективность, но и максимальную безопасность, спектр препаратов сужается до группы макролидов. Макролиды представляют собой класс антибиотиков, основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактоновое кольцо. В зависимости от числа атомов углерода в кольце, макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин), 15-членные (азитромицин - Сумамед) и 16-членные (спирамицин, джозамицин). Макролиды относятся к числу тканевых антибиотиков, так как их концентрация в тканях значительно выше сывороточных.

 

Новые макролиды, к которым относятся азитромицин (сумамед), рокситромицин, отличаются хорошим всасыванием в желудочно-кишечном тракте, а также пролонгированным действием. Способность препаратов накапливаться преимущественно в лизосомах особенно важна для элиминации внутриклеточных возбудителей. Фагоциты доставляют препарат в места инфекции, где высвобождают его в процессе фагоцитоза. При хламидийной инфекции у новорожденных проводится лечение эритромицином в течение 14 дней или сумамедом. Короткие курсы лечения сумамедом связаны с тем, что препарат сохраняется в бактерицидных концентрациях в очаге воспаления 5-7 дней после приема последней дозы. Короткие курсы лечения даже при исчезновении хламидийного антигена вряд ли можно признать эффективными, зная об особенностях жизненного цикла хламидий и учитывая устойчивость ЭТ к антибактериальным препаратам. Наиболее используемыми остаются 10-14-дневные курсы для лечения острой хламидийной инфекции и ее реинфекции. Перспективным методом лечения является «пульс-терапия» азитромицином. Она успешно использована в лечении хламидиоза у новорожденных детей. При «пульс-терапии» азитромицин назначается в дозе 10 мг/кг массы тела 1 раз в день по схеме 1-7 – 14 день или по второй схеме: 10 мг/кг массы тела 1 раз в день 3 дня подряд (4 дня перерыв) в течение 3 недель, что позволяет охватить несколько циклов генераций хламидий.

 

При хламидийном конъюнктивите новорожденных назначают эритромициновую глазную мазь и капли левомицетина в сочетании с приемом эритромицина внутрь. Местная терапия (глазные капли и мази) не предотвращает носительства хламидий в носоглотке и развития пневмонии, напротив, способствует формированию резистентных форм хламидий. При хламидийной пневмонии эритромицин целесообразно вводить внутривенно, суточную дозу следует делить на 3 вливания. Большей эффективностью при хламидиозе обладает азитромицин (сумамед). Из других макролидов может использоваться кларитромицин.

 

Низкая иммунологическая резистентность новорожденных с внутриутробным хламидиозом, высокая частота присоединения на этом фоне нозокомиальной инфекции делают необходимым применение иммуномодуляторов. Такими препаратами являются интерфероны.  Эффективность применения интерферонов объясняется ингибированием процессов транскрипции и трансляции с прекращением репликации вирусов и торможением размножения клеток.  Эффективно применение Виферона-1 в течение 10 дней. Виферон совместим со всеми лекарственными средствами, применяемыми для лечения хламидийной инфекции, при этом его длительное назначение в поддерживающих дозах (3 раза в неделю через день в течение месяца) способствует нормализации микрофлоры кишечника.

 

Важное место в лечении хламидийной инфекции в неонатальном периоде отводится применению бифидум- и лактосодержащих препаратов. Препаратами выбора являются жидкие концентраты пробиотиков. Пробиотический комплекс «Бифидум 791 БАГ» используется для защиты и восстановления микрофлоры во время и после проведения антибактериальной терапии, в комплексной терапии иммунодефицитов с целью повышения резистентности организма к инфекциям. Данный пробиотик содержит активные бактерии, начинающие свое действие сразу после того, как оказываются в кишечнике, то есть временной разрыв между приемом пробиотика и началом его действия минимален.

 

Пробиотик «Бифидум 791 БАГ» содержит комплекс антагонистически активных бифидобактерий: B. bifidum №791 БАГ, B. bifidum 8-3, B. longum. Эти три штамма бифидобактерий продуцируют метаболиты (лактат, ферменты, никотиновая и фолиевая кислоты, витамины группы «В», бактериостатики). Кроме того, в состав этого пробиотика входит изолят соевого белка, содержащий аминокислоты (лейцин, валин, аргинин, изолейцин), гидролизат молочного белка со спектром свободных аминокислот и автолизат пекарских дрожжей, богатых витаминами В₁, В₂, В₆, РР.

 

Новый штамм B. bifidum №791 БАГ обладает выраженной кислотоустойчивостью, он может находиться в средах со значением рН 4,0; устойчив к действию протеолитических ферментов, имеет выраженную способность к колонизации кишечника. Он физиологичен и может применяться для коррекции нормофлоры кишечника младенцев с первых дней жизни, что важно у пациентов с внутриутробным инфицированием в первые дни и недели после рождения.

 

Одним из основных показателей к назначению жидкого пробиотика «Бифидум 791 БАГ» у больных, инфицированных хламидиями, является защита микробиоценоза на фоне лечения антибиотиками, восстановление микрофлоры кишечника после антибиотикотерапии, а также детоксикация и получение иммуномодулирующего эффекта. Дозировка препарата требует своеобразной возрастной коррекции (см. Приложение 1). Курс лечения 2-3 недели. Прием пробиотиков необходимо разносить по времени с приемом антибиотиков.

 

Комплексным пробиотическим препаратом является «Трилакт», он состоит из трех штаммов лактобактерий, они продуцируют вещества с антибиотической активностью и обладают высокой иммуногенностью, иммуностимулирующее действие лактобактерий связывают с присутствием в их клеточной стенке пептидогликанов и тейхоевых кислот – известных поликлональных индукторов и иммуномодуляторов. Пробиотик «Трилакт» назначают на срок 2-3 недели.

 

При хронических и персистирующих формах хламидиоза в комплекс лечения включаются антибиотики (более расширенный арсенал - кларитромицин, спирамицин, ципрофлоксацин в возрастных дозах) и терапия сопровождения: иммуномодулирующие средства (интерфероны и индукторы интерферона); старшим детям - системная энзимотерапия (вобэнзим), пробиотики.

 

Использование препаратов данных групп позволяет повысить эффективность эрадикационной терапии.

 

Приведем клинический пример. Настя К., 3 месяцев, поступила в стационар 18.10.2008 г. с диагнозом направления – ОРВИ.

 

Жалобы на кашель, насморк, повышение t⁰ до 38,5⁰С, беспокойство, отказ от еды, дисфункцию кишечника.

 

Анамнез болезни. Больна в течение 7 дней, 11.10.2008, появился кашель, насморк, повысилась температура, изменился стул, стал жидким и водянистым, участился до 6 раз в сутки. В последние 2 дня перед госпитализацией стала отказываться от еды. В семье эпиданамнез неблагоприятный - бабушка и отец ребенка болеют респираторной инфекцией. В связи с ухудшением в состоянии ребенка направлен на стационарное лечение в кишечное отделение инфекционной больницы.

 

Анамнез жизни. Девочка от 1 беременности, угроза ее прерывания на сроках в 16, 27 и 38 недель. Мать обследована на внутриутробные инфекции, были выявлены уреаплазмоз и цитомегаловирусная инфекция. Проведено лечение эритромицином. За время беременности перенесла 2 раза ОРВИ. Роды на 40 неделе, крик ребенка при рождении сразу, масса тела 3350 г ., длина 50 см . К груди приложен на 2 сутки жизни, молока в груди у матери было мало, в роддоме введен докорм смесью NAN-1. В родильном доме у ребенка диагностировано поражение ЦНС, гипертензионный синдром. При нейросонографии было подозрение на внутрижелудочковое кровоизлияние. Назначалось лечение диакарбом, аспаркамом. После выписки из роддома с 2 недель на искусственном вскармливании, в массе прибавляла удовлетворительно.

 

При поступлении в стационар состояние средней тяжести, лихорадка до 39⁰С (держалась в течение 6 дней), стул жидкий, учащенный до 6 раз в сутки, водянистый, с примесью слизи. Стул оставался жидким в течение 5 дней, с 6 дня лечения стул кашицеобразный, без слизи. Аппетит снижен, рвот и срыгиваний не было. При осмотре кожа бледная. Слизистые полости рта суховатые. Язык обложен беловатым налетом. Зев рыхлый, зернистый, с выраженной гиперемией. Из носа слизистые выделения, кашель редкий, влажный. Осмотрена лор-врачом, был диагностирован двусторонний средний катаральный отит.

 

Пульс 144 в минуту, удовлетворительного наполнения. Тоны сердца ритмичные, приглушены. Границы сердца не изменены. В легких перкуторно звук с коробочным оттенком, дыхание жесткое, без хрипов. Живот умеренно вздут, перистальтика усилена, печень + 2 см ниже реберной дуги, селезенка + 0,5 см . Газы отходят. Стул жидкий, учащенный. Мочеиспускание достаточное. Данные лабораторного обследования: анализ крови при поступлении 18.10.2008: гемоглобин 109 г/л; эритроциты – 3,7*10¹²/л; цветовой показатель – 0,90; лейкоциты – 11,6*10⁹/л; палочкоядерные нейтрофилы – 4%; сегментоядерные – 26%; лимфоциты – 55%; моноциты – 13%; базофилы – 2%; СОЭ – 34 мм/час.

 

Анализ крови от 22.10.2008: гемоглобин – 98 г/л; эритроциты – 3,4*10¹²/л, цветовой показатель – 0,75; лейкоциты – 12,9*10⁹/л; палочкоядерные нейтрофилы – 8%; сегментоядерные – 33%; лимфоциты – 48%; моноциты – 10%; эозинофилы – 1%; СОЭ – 33 мм/час.

 

Анализ крови от 01.11.2008 (на 15 день госпитализации): гемоглобин – 112 г/л; эритроциты – 3,8*10¹²/л, цветовой показатель – 0,88; лейкоциты – 16,6*10⁹/л; палочкоядерные нейтрофилы – 2%; сегментоядерные – 56%; лимфоциты – 34%; моноциты – 5%; эозинофилы – 2%; базофилы – 1%; СОЭ – 27 мм/час.

 

Анализы мочи – без отклонений от нормы. Копрограмма от 18.10.2008: форма кашицеобразная, слизь - 1-2; мыла – 2; жирные кислоты – 1; дрожжевые грибки – 2.

 

Биохимический анализ крови от 21.10.: общий белок – 57,8 г/л; глюкоза – 3,9 ммоль/л; мочевина – 2,8 ммоль/л; общий билирубин – 5,6 мкмоль/л; АЛАТ – 16,89 ммоль/л; АСАТ – 25,7 ммоль/л; калий – 5 ммоль/л; натрий – 140 ммоль/л; ионизированный кальций – 0,98 ммоль/л.

 

Анализ ликвора от 22.10.2008: количество – 2 мл; белок – 0,25 г/л; сахар – 2,9 ммоль/л; цитоз – 2/3. Посев ликвора – роста флоры нет.

 

Посев крови на микрофлору – стерильный.

 

Посев кала на острую кишечную инфекцию от 18.10.2008 - отрицательный. ИФА кала на ротавирус от 19.10.2008 – положительный, ИФА кала на ротавирус в динамике – отрицательный.

 

Серологический анализ крови методом ИФА выявил высокий титр антител к хламидии pneumoniae (1:320), антител к C. trachomatis  не обнаружено. Выявлены также положительные титры антител класса IgG к вирусу цитомегалии и герпесвирусу. Типоспецифические антитела класса IgM к ЦМВ и герпесу – не обнаружены. Оба класса Ig (IgM и IgG) к микоплазме были отрицательные.

 

В слизи с задней стенки глотки методом ПЦР найдены ДНК-С. pneumoniae, маркеров ДНК-ЦМВ и ДНК-герпеса методом ПЦР в смыве из носоглотки не было обнаружено.

 

УЗИ органов брюшной полости от 21.10.2008 выявило увеличение размеров печени и селезенки. Структура паренхиматозных органов однородная.

 

УЗИ головного мозга от 21.12.2008 обнаружило минимальные резидуальные изменения головного мозга.

 

На основании данных клинического и лабораторного обследования был установлен диагноз – острый энтероколит, ротавирусной этиологии, средней тяжести. Сопутствующие заболевания: хламидийная инфекция, хламидийный ринофарингит, двусторонний средний катаральный отит. Перинатальная энцефалопатия, гипертензионный синдром, ранний восстановительный период.

 

Проведенное лечение. Дозированное питание смесью NAN-1, пероральная регидратация в сочетании с капельным внутривенными введением глюкозы, раствора Рингера по 200 мл ежедневно в течение 12 дней. Антибактериальные препараты вводились внутримышечно в течение 4 дней цефотаксим и последующих 7 дней – цефазолин (возрастные дозы), затем эритромицин по 50 тыс.ед. 3 раза в день внутрь в течение 8 дней и далее сумамед 60 мг/сутки 23.10 и с 24.10.08 - по 30 мг в сутки. Антибиотики назначались в сочетании с вифероном 1 в свечах 2 раза в день и пробиотики внутрь (бифиформ).

 

В результате проведенного лечения ротавирусный энтероколит был купирован, стул оформлен, аппетит улучшился, копрограмма нормализовалась, стал прибавлять в массе. Однако клинические анализы крови в динамике не улучшались, напротив, отмечалось нарастание анемизации (от нормохромии к гипохромии), лейкоцитоз в крови к 15 дню лечения увеличился с 11,6*10⁹/л до 16,6*10⁹/л, соответственно резко возросло как относительное, так и абсолютное количество нейтрофилов (в абсолютном счете  с 3.480 до 9.628), сохранялось ускорение СОЭ (27 мм/час).

 

Все вышеперечисленное в совокупности свидетельствовало об активации хламидийной инфекции на фоне инфицирования ротавирусами. Поэтому курс лечения макролидами был продолжен, эритромицин был заменен на сумамед и последний препарат назначен по прерывистой схеме. Иммунотропная терапия вифероном 1 продолжена до 3 месяцев (3 дня в неделю прием препарата, 4 дня перерыв). Диспансерное наблюдение за больным в амбулаторных условиях продолжено, состояние ребенка удовлетворительное, прибавка в массе по возрасту, температура нормальная, респираторных катаральных явлений не наблюдалось, гемограмма нормализовалась.

 

Анализ истории данного пациента показывает отсутствие настороженности у педиатров в отношении хламидийной инфекции у детей, даже в тех ситуациях, когда у беременной женщины было выявлено инфицирование уреаплазмозом и цитомегаловирусом. Она дважды за беременность переносила ОРВИ и 3 раза была угроза прерывания беременности. К тому же сразу после рождения у младенца обнаруживалось пренатальное поражение ЦНС с гипертензионным синдромом. Однако после выписки из роддома ни участковый педиатр, ни невролог не провели углубленного обследования ребенка на первом месяце жизни на внутриутробную инфекцию, которая, как правило, в постнатальный период может давать активацию инфекционного процесса у ребенка на ослабленном иммунном фоне при его искусственном вскармливании. У пренатально инфицированных детей легко возникает инвазия ротавирусами, после которых реактивация внутриутробных инфекций ожидаема.

 

Низкий титр IgG антител к ЦМВ и герпесу при отсутствии положительного результата по пробе ПЦР свидетельствовали, по-видимому, о пассивной передаче антител от матери.

 

 

 

                                              Микоплазмоз.

 

Этой инфекцией обусловлена значительная часть мертворождений, преждевременных родов и рождения больных детей. Акушерскую и педиатрическую патологию чаще всего вызывают следующие штаммы микоплазм: M. pneumoniae, M. hominis, M. urealiticum.

 

Этиология. Микоплазмы представляют отдельный класс возбудителей Mollicutes, характеризующийся отсутствием ригидной клеточной оболочки, выраженным полиморфизмом, способностью к репродукции.

 

Патогенез. Микоплазмы имеют высокую степень адгезии к клеточной мембране, а также механизм мимикрии под антигенный состав клетки-хозяина, что способствует длительной персистенции и снижению эффективности иммунной защиты. Микоплазмы в большом количестве продуцируют активные формы кислорода, свободные радикалы, вызывающие повреждения реснитчатого эпителия дыхательных путей. Данная ситуация способствует суперинфекции другими микроорганизмами.

 

Клинико-морфологические изменения при микоплазмозе. Микоплазмы являются одной из наиболее частых инфекций плода, они вызывают поражение оболочек последа и различных органов плода. При инфицировании микоплазмами оболочки последа имеют макроскопически диффузные бляшковидные утолщения. В ткани плаценты выявляются очаги старых и свежих кровоизлияний. При гистологическом исследовании плаценты выявляются характерные для микоплазменной инфекции изменения децидуальных клеток и периферического трофобласта (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). В цитоплазме децидуальных клеток выявляются антигены M. pneumoniae и hominis, в вакуолях обнаруживаются шифф-положительные включения (микоплазмы). При микоплазменном поражении последа наиболее отчетливо изменяются сосуды, что свидетельствует о важности гематогенного распространения микоплазм по плаценте.

 

Тяжелые формы микоплазменных поражений органов и тканей плода и новорожденного обычно диагностируются неонатологами своевременно. Диагностические трудности представляют ситуации, когда в анамнезе конкретной беременности у женщины как будто нет типичных нарушений, она не переносила респираторных заболеваний, не было токсикоза, ребенок родился жизнеспособным, с хорошими показателями по шкале Apgar, нормальной массой и длиной тела. В постнатальном анамнезе у детей, если они инфицированы микоплазмами, могут появляться симптомы угнетения ЦНС, возникают респираторные заболевания, отиты, инфекции мочевыводящих путей (пиелонефриты). Поэтому в подобных случаях важно оценивать гистологический анализ плаценты. При обследовании плаценты выявляются воспалительные изменения, но с развитием компенсаторно-приспособительных реакций в последе,   что позволяет родиться детям с легкой формой внутриутробного микоплазмоза. В таких случаях можно с уверенностью говорить о гиподиагностике этой инфекции, а запоздалая терапия приводит в последующем к персистированию патогена. Подобные пациенты формируют группу часто болеющих детей (или хронических заболеваний).

 

Диагностика. Стандартом диагностики микоплазмоза является иммуноферментный анализ (ИФА) с сероконверсией IgG, IgM. Материалом для исследования является кровь ребенка, смывы с задней стенки глотки, наружных половых органов, стенок влагалища, первая порция свежевыпущенной мочи.

 

Для ПЦР-анализа используется кровь ребенка, секрет с задней стенки глотки, мазок со стенок влагалища.

 

Лечение клинических проявлений микоплазменной инфекции у детей практически не отличается от лечения хламидийной инфекции: принципы назначения макролидных антибиотиков, их суточные дозы, режим введения, длительность курса и терапия сопровождения аналогичны описанным выше. Назначение азитромицина тормозит рост M. hominis и M. urealiticum. Рост обеих микоплазм тормозят также левомицетин и особенно тетрациклин (доксициклин), ципрофлоксацин, но ввиду побочных эффектов и возрастных ограничений их рекомендуют назначать лишь при микоплазменных менингоэнцефалитах и тяжелых пневмониях. (Н.П. Шабалов, 2002).  

 

Сергей Т., 1 мес., поступил в инфекционную больницу в марте 2009 года с жалобами на кашель, рвоту после приступа кашля. Кашель появился в последние 2 недели, сначала был редким, затем участился, в конце кашля небольшое отхождение слизистой мокроты либо рвота. Учащение стула до 6 раз в сутки. Диагноз направления и приемного покоя больницы – острый гастроэнтерит. Острое респираторное вирусное заболевание (назофарингит).

 

Пренатальный анамнез. Ребенок от 1 беременности, отягощенной токсикозом в 1 половину беременности, нефропатией во 2 ее половину, перенесла ОРВИ затяжного характера с длительным кашлем при сроке 12-13 недель. При обследовании в 14 недель была выявлена микоплазменная инфекция.  В ИФА крови обнаружены антитела класса IgG в титре 1:200 (серотип M. hominis)  и положительный тест методом ПЦР слизи из носоглотки. Лечение было симптоматическим. На 38-39 неделе беременности повторно перенесла ОРВИ. Общая прибавка массы тела за беременность – 20 кг . Роды 1, в срок, масса тела при рождении 3600 г ., длина 51 см . Закричал сразу. Оценка по шкале Apgar 8/9 баллов. Выписан из роддома на 5 день жизни. Через неделю после выписки у ребенка появились респираторные катаральные явления, рвоты при кашле и дисфункция кишечника.

 

Объективно при осмотре: состояние средней тяжести. Кожа чистая, бледноватая. Дыхание через нос, затруднено, выделения из носа слизистые. В зеве гиперемия задней стенки глотки и нёбных дужек, зернистость слизистой. Тоны сердца приглушенные, ЧСС – 136 в минуту. Дыхание – 46 в минуту. Перкуссия легких – коробочный оттенок звука, дыхание жесткое, без хрипов. Живот мягкий, умеренно вздут, печень + 2,0 см ниже реберной дуги. Селезенка + 0,5 см . Стул жидкий, водянистый с небольшой примесью зелени, 5 раз в сутки. Мочится достаточно. Неврологический статус без особенностей.

 

Данные обследований: анализ крови: Hb – 121 г/л; Er – 4,01*10¹²/л; L – 9,5*10⁹/л; палочкоядерные нейтрофилы – 2%; сегментоядерные – 12%; лимфоциты – 76%; моноциты – 8%; эозинофилы – 2%; СОЭ – 6 мм/час.

 

Анализ мочи – без патологии. Копрограмма – цвет желтый, полужидкий, нейтральный жир +, желчные кислоты ±, мыла ±, слизь +, L – 3-5 в поле зрения. Посев кала на ОКИ и дизентерийную группу отрицательный. Анализ кала методом ИФА на ротавирус – отрицательный. Посев кала на условно-патогенную флору – отрицательный. Реакция Видаля со стафилококковым антигеном – отрицательная.

 

Анализ крови методом ИФА на внутриутробные инфекции: IgM положительная с M. hominis, IgG положительная (в титре 1:200) с тем же серотипом микоплазм. ИФА на антитела к токсоплазмам, цитомегаловирусу, герпесу и хламидиям – отрицательные.

 

ПЦР слизи из носоглотки выявляет антигены M. hominis.

 

Проведенное лечение. Грудь матери 7 раз в сутки, цефотаксим внутримышечно, курс 5 дней, бифиформ по ½ капсулы 2 раза в день – 2 недели. После получения данных обследования установлен диагноз – респираторный микоплазмоз, пренатального происхождения, активная фаза. Произведена смена антибиотика  на сумамед в сочетании с вифероном 1 в возрастной дозе (по пролонгированной программе). Наблюдение за пациентом продолжается.

 

Данный клинический пример свидетельствует об активации микоплазменной инфекции у ребенка с возраста 2 недель, хотя его инфицирование произошло внутриутробно от матери, переносившей микоплазмоз во время беременности. Лечение же микоплазмоза у матери было неадекватным, ее заболевание сохраняло свою значимость вплоть до родов, когда она опять переносила ОРЗ. Уточнение акушерского анамнеза матери, оценка респираторного синдрома, обнаружение лимфоцитоза по данным гемограммы ребенка в сочетании с отрицательными результатами бактериологического и ИФА кала на ОКИ и ротавирус позволили вести диагностический поиск возможности пренатальной инфекции. Полученные результаты обследования на внутриутробные инфекции выявили типоспецифичный IgМ (маркер острого инфекционного процесса) и поставить диагноз микоплазменной инфекции, активная фаза, пренатального происхождения с поражением органов дыхания и функциональными расстройствами органов пищеварения.

 

Сергей Г., 11 мес., поступил в стационар на 2 день болезни с повышением t⁰ до 39⁰С, учащением стула до 10 раз и многократной рвотой. Диагноз направления и приемного покоя больницы – острый гастроэнтерит. Состояние при поступлении средней тяжести. Бледный. Множественные стигмы дизэмбриогенеза: широко расставленные глазные щели, ушные раковины с приросшими мочками, высокое готическое нёбо, низкое расположение пупка, девиация мизинцев. Большой родничок закрыт. Кожа чистая. Видимых отеков нет. Мышечная гипертония нижних конечностей. Тоны сердца ритмичные. В легких тон легочный, дыхание пуэрильное. Живот мягкий, безболезненный, пупочная грыжа. Диурез достаточный. Признаков дегидратации нет. Ребенок пьет охотно, получает грудное молоко матери и смесь NAN-2.

 

Анамнез жизни. От II беременности с угрозой прерывания беременности на сроке 5-7 недель и 22-24 неделях, 1 беременность – медаборт. При сроке 8 недель обнаружен микоплазмоз, лечение симптоматическое (этиопатогенетической терапии не проводилось). Роды на 36 неделе с ножным предлежанием, ранним излитием околоплодных вод, кесарское сечение. Масса при рождении 2530 г ., рост 49 см . Выписан из роддома на 8 день жизни, отмечалась длительная желтуха (до 3 месяцев), дакриоцистит (до 5 месяцев). В 3 мес. перенес ОРВИ с бронхообструкцией. На фоне ОРВИ были обнаружены патологические анализы мочи – белок – 0,33‰; лейкоциты – 20-35 до 50 в поле зрения. В посевах мочи был высев клебсиелл. В анализе крови снижение гемоглобина – 98 г/л, лейкопения – 6,8*10⁹/л. На УЗИ органов брюшной полости обнаружена пиелоэктазия и гидронефроз левой почки. Обследован серологическим методом на микоплазмоз, в ИФА выявлены антитела IgG в титре 1:200 к микоплазме hominis. Установлен диагноз: гидронефроз левой почки, осложненный вторичным пиелонефритом, бактериальной этиологии, период обострения, ПНо. Проведено 3 курса антибиотикотерапии (аугментин, хемомицин, сумамед). Консультирован неврологом, установлен диагноз перинатальной энцефалопатии. В динамике анализы мочи с декабря 2008 г . до апреля 2009 г . были без отклонений от нормы. В апреле 2009 г . госпитализирован в связи с дисфункцией кишечника.

 

Обследован в стационаре в возрасте 11 мес. Анализ крови от 02.04.2009: Hb – 120 г/л; эритроциты – 4,7*10¹²/л; лейкоциты – 9,7*10⁹/л; палочкоядерные нейтрофилы – 13%; сегментоядерные – 40%; лимфоциты – 40%; моноциты – 7%; СОЭ – 4 мм/час.

 

Анализ мочи 01.04. и 07.04.09: относит. плотность – 1018, белок - отрицат., лейкоциты – 0-1 в поле зрения.

 

Биохимический анализ крови: АЛАТ – 12,9 ммоль/л; АСАТ – 37,6 ммоль/л; глюкоза – 3,5 ммоль/л; мочевина – 1,5 ммоль/л.

 

Посевы кала на ОКИ и дизентерийную группу от 02.04.09 - отрицательные. ИФА кала на ротавирусы – положительный (от 02.04.09). ИФА на антитела к внутриутробным инфекциям на ЦМВ, герпес, хламидии, токсоплазмы были отрицательными. IgG были положительными к микоплазме hominis в титре 1:200.

 

В стационаре проводилось лечение дозированным питанием (грудь матери с докормом NAN-2), инфузиями глюкозо-электролитных растворов в течение 3 дней, эрцефурилом (7 дней), бифиформом и креоном (в возрастных дозах).

 

В результате проведенного лечения установлен диагноз острого гастроэнтерита, ротавирусной этиологии. Сопутствующие заболевания: внутриутробная микоплазменная инфекция, персистирующее течение, внутриутробное поражение почек (гидронефроз левой почки, пиелоэктазия), осложненное вторичным пиелонефритом, смешанной этиологии, ПНо.

 

Данная история болезни свидетельствует о внутриутробном инфицировании плода микоплазмозом с поражением почек в виде гидронефроза и пиелоэктаазии, возникновением стигм дизэмбриогенеза. В постнатальном периоде жизни патологический процесс сохранял свою значимость и выражался симптоматикой перинатальной энцефалопатии, затяжным течением желтухи, ОРЗ с бронхообструкцией, развитием вторичного пиелонефрита.

 

Проведенное лечение антибиотиками в 5-6 мес. возрасте улучшило состояние больного, но санации от микоплазмоза не произошло. Микоплазменная инфекция у пациента персистирует, об этом свидетельствует одинаковая величина титра типоспецифического IgG в динамике. В связи с переносимой ротавирусной инфекцией можно ожидать активации инфекции. Планируется повторное серологическое обследование для оценки динамики титра антител и анализ слизи из носоглотки и соскоба с уретры методом ПЦР на маркеры ДНК микоплазм.

 

 

                  Персистирующие инфекции семейства

                                            герпесвирусов.

 

Этиология. По механизму действия на человека вирусы семейства герпеса делятся на три подсемейства: α, β, γ. Для α-герпесов (вирусы простого герпеса и варицелла-зостер) характерно преимущественное поражение кожи и слизистых, а также персистенция в нервных ганглиях. β-вирусы (цитомегаловирус и вирус герпеса 6-го типа) отличаются тем, что для них первичным является поражение Т-клеточного звена иммунной системы. γ-герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр) реплицируются в лимфобластных клетках, обладают лимфотропностью, способностью размножаться в β-лимфоцитах и пожизненно циркулировать в организме человека.

 

 

                                     Герпесвирусная инфекция.

 

Известно 8 типов герпес-вируса, выделенного у человека. Все они имеют общие антигены, сходную структуру и являются ДНК-геномными внутриклеточными возбудителями. Герпес-вирусы состоят из 3 основных компонентов: нуклеоида, представляющую собой двунитчатую ДНК, капсида и белково-липидной оболочки. Этиологически значимыми вирусами являются вирусы простого герпеса-1 (ВПГ-1) и ВПГ-2.

 

Патогенез. ВПГ оказывает выраженное цитопатическое действие, вызывая гибель инфицированных клеток. Поражаются преимущественно клетки эпителиального происхождения, так как им свойственен наиболее высокий темп обмена веществ (Долгих М.С., 2001). Инфицирование ВПГ чаще всего происходит антенатально или в первые годы жизни детей. Источником возбудителя инфекции являются больные и здоровые вирусовыделители. Герпетическая инфекция у беременных женщин может протекать как бессимптомно, так и в явной форме поражения половых путей (кольпита, цервицита, эндометрита). При неблагоприятных воздействиях при бессимптомном течении герпетической инфекции может наступать активация вируса, создается опасность инфицирования зародыша как трансплацентарно, так и через амниотическую жидкость. При явной форме герпетической инфекции половых путей матери плод может инфицироваться восходящим путем или при прохождении родовых путей матери (интранатально).

 

Патогенез герпесвирусной инфекции (ГВИ) сложен и многообразен. Предпосылкой развития патологического процесса является состояние иммунной системы. В основе патогенетических механизмов развития инфекции лежат изменения основных показателей клеточного и гуморального иммунитета. В процессе распознавания и представления антигена макрофагами отмечается повышение концентраций провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, 8, 6, фактора некроза опухоли α), которые необходимы для активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов. Активаторами макрофагов являются интерферон α и γ, запускающие каскад гуморальных и клеточных реакций, способных подавлять репликацию вирусов.

 

Клетки слизистого эпителия являются мишенями герпес-вирусов. Однако имеются определенные сведения о воздействии вируса герпеса 1-го и 2-го типа на коагуляцию крови. Активная герпетическая инфекция гистологически манифестирует отложением фибрина в микрососудах. Вирусы герпеса меняют поверхностную конформацию эндотелия; на инфицированном эндотелии в 2-3 раза повышается уровень выработки тромбина, уменьшается тканевая экспрессия тромбомодулина и активация белка С. Начиная с 4-х часов от момента инфицирования герпес-инфекция индуцирует выработку тканевого фактора (T.F.) (Vercelotti G.M., 1990). Вирусы герпеса 1-го и 2-го типов способны инициировать выработку тромбина, поскольку имеют на своей поверхности про-фосфолипид, TF, инициирующий активацию Х фактора свертывания и переход Ха и Vа факторов в тромбокиназу, ответственную за выработку тромбина. Вирусы герпеса повышают адгезивность тромбоцитов и нейтрофилов к эндотелию. Поврежденный вирусами герпеса эндотелий сосудов теряет свои антикоагулянтные свойства и становится прокоагулянтным. Эти сведения дают основание предполагать тромбоз и, в частности, венозный, одним из механизмов поражения мозга у детей с неонатальным герпетическим энцефалитом.

 

Значительные нарушения выявляются у больных ГВИ и в тканевом метаболизме, так при герпес-вирусемии возрастает интенсивность перекисного окисления липидов и уровня каталазы. Эти тесты предлагаются в качестве диагностических критериев в оценке активности инфекционного процесса (Кусельман А.И., Ворона Л.Д., 2007).

 

Одной из основных систем регуляции неспецифической противовирусной защиты является система интерферона (ИФН). Она служит первым барьером, ограничивающим развитие вирусной инфекции. Депрессия продукции ИФН способствует прогрессированию вирусной инфекции, затяжному и рецидивирующему течению заболевания. Основными продуцентами эндогенного ИФН являются моноциты, макрофаги, лимфоциты, фибробласты и эпителиальные клетки. ИФН α, β и γ обладают противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Сниженный уровень α-интерферона обнаруживается у детей при перинатальных герпесвирусных инфекциях (Иванова В.В. с соавт., 2008). Обнаруженная иммунная депрессия у новорожденных при внутриутробном инфицировании сохраняется в течение 6 месяцев и более, являясь основой для формирования иммуноопосредованной патологии. Формирующаяся недостаточность системы иммунитета в раннем постнатальном периоде является условием для дальнейшей репродукции вируса и фоном для развития рецидивирующих заболеваний различной локализации.

 

Клиника. Критерием герпетического поражения плода считают наличие характерных высыпаний на коже и конъюнктиве. При гематогенном распространении герпеса вирус проникает в плаценту, вызывает некроз трофобласта ворсин, что приводит к их склеиванию и нарушению питания плода. Патогномоничным для герпетической инфекции плаценты считают наличие очагов некроза при ее гистологическом исследовании, а также обнаружение в клетках типичных базофильных внутриядерных включений (телец Cawdry).

 

У женщин, инфицированных вирусом герпеса, течение беременности, как правило, неблагоприятное (перенесенные респираторные инфекции, нефропатия, угроза прерывания беременности и др.), в родах у них – раннее излитие околоплодных вод, кровотечения, эндометрит с повышением температуры. Дети могут родиться в асфиксии, часто с признаками угнетения ЦНС или недоношенными, однако могут родиться и с хорошими показателями по шкале Apgar, с достаточной массой и длиной тела. В неонатальном периоде у инфицированных герпесом детей может возникать везикуло-пустулез, в последующие месяцы их жизни они подвержены частым респираторным заболеваниям (бронхиты, отиты, пневмонии). У некоторых детей выявляется патология ЦНС и отставание в развитии. Подобные формы инфекции распознаются своевременно. Диагностические  трудности представляют те пациенты, которые родились от матерей с бессимптомным течением герпеса. Основные изменения у инфицированных герпесом детей обычно обнаруживаются в неврологическом статусе, который  связывают с внутриутробной гипоксией. Современные средства лечения, используемые у больных с гипоксией, сопровождаются относительно благоприятными неврологическими исходами (такая патология на сегодня является управляемой). Однако, нераспознанная герпес-инфекция в организме ребенка принимает латентное течение. При латентной форме герпесвирусной инфекции наблюдается более легкое течение, к рождению у детей не определяется гипотрофирование, неврологическая симптоматика имеет малую выраженность, обычно к концу первого года жизни она исчезает. Латентная форма ГВИ характеризуется повышенным уровнем ИФН α и ИФН γ и нормальным содержанием ИЛ4 и ИЛ2. В последующем при неблагоприятных воздействиях (наслоение респираторной вирусной инфекции, прививки, охлаждения) вирус герпеса реактивируется, вызывая заболевания внутренних органов, кожи и слизистых.

 

 Инфицирование герпесвирусами в постнатальном периоде в большинстве случаев происходит воздушно-капельным путем. Первичное инфицирование ВПГ происходит  40% случаев в раннем детском возрасте. Клинически герпесвирусная инфекция у этих детей проявляется стоматитами и поражением слизистой оболочки верхних дыхательных путей, а среди школьников и подростков чаще протекает бессимптомно в персистирующей форме. Наиболее тяжелые ее проявления наблюдаются при реактивации возбудителя, которые развиваются обычно на фоне стресса и иммунодефицитного состояния. Реактивация герпесвирусов тогда проявляется конъюнктивитом, кератитом, энцефалитом и другими генерализованными поражениями различных органов.

 

Вирус герпеса человека 6 типа у детей вызывает инфекционную эритему с симптомами васкулита (внезапная эритема), отит, диарею, энцефалит, гепатит. Данный вирус способен поражать Т-клетки с детерминантами CD4+, CD3+, CD5+, CD8+, а также моноцитарно-макрофагальные, мегакариоцитарные, В-лимфобластные и тимусные линии клеток.

 

Среди поражаемых органов выявляют также изменения в легких, в печени, пищеводе. Поражение легких при герпетической инфекции сопровождается развитием очаговой пневмонии.  В слизистой оболочке пищеварительного тракта, особенно пищевода, возникают эрозии или язвы с перифокальным отеком. Сходные изменения стали обнаруживать детские гастроэнтерологи (Н.В. Гончар, Н.Б. Думова, 2001) в слизистой пищевода при гастроэзофагальной рефлюксной болезни у детей и подростков. Факт герпес-вирусного инфицирования у них подтвержден иммуноцитохимическим исследованием биоптатов и мазков-отпечатков слизистой оболочки пищевода. Достоверно часто выявлялись вирусы герпеса в слизистой пищевода у пациентов с эрозивными поражениями пищевода, что свидетельствует о провоцирующей роли герпетической инфекции в развитии деструктивных поражений слизистой пищевода.  Таковы неблагоприятные последствия персистенции герпетической инфекции в детском организме.

 

Диагностика. Для диагностики герпетической инфекции ценным являются цитологический, иммунофлюоресцентный, серологический и ПЦР методы. При цитологическом исследовании в мазках-соскобах выявляются клетки, содержащие зернистую цитоплазму и крупные базофильные ядра, в них обнаруживаются фуксинофильные или базофильные включения.

 

Иммунофлюоресцентное исследование участков плаценты выявляет в случае инфицирования вирусом герпеса наличие иммуноглобулинов разных классов (IgG, A, M).

 

Вирусологическое исследование при герпетической инфекции выявляет комплементсвязывающие антитела к ВПГ-1 или -2 в крови матери, пуповинной крови плода и амниотической жидкости.

 

ПЦР-метод. Материалом для исследования на герпес являются кровь, мазки из глотки, содержимое пузырьков, язв. При урогенительных проявлениях инфекции материалом для исследования могут быть мазки из уретры, содержимое пузырьков пораженных участков слизистой.

 

Из современных вирусологических методов диагностики герпесвирусных инфекций используется модифицированная реакция связывания комплемента с определением антигенов вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и специфических иммунных комплексов с антигеном. Важное значение имеет исследование специфических антител различных подклассов: IgM, IgG_1-2, IgG₃ и IgG₄ к герпес-вирусам. Выявление в сыворотке крови детей специфических иммуноглобулинов М, IgG₃, IgG_1-2 в титре > 1:20, вирусного антигена и специфических иммунных комплексов с антигеном свидетельствует об остроте инфекционного процесса (активная фаза), а определение только специфических IgG₄ расценивается как латентная фаза инфекции или носительство материнских антител.

 

Лечение. Препаратом выбора для лечения герпетической инфекции является ацикловир (зовиракс), который эффективен как у иммунокомпетентных, так и у иммунодефицитных больных. Механизм действия ацикловира основан на том, что он конкурентно взаимодействует с вирусной тимидинкиназой, включается вместо деоксигуанозина в ДНК вирусов и подавляет репликацию вируса. После введения он предпочтительно захватывается пораженными вирусом клетками, что снижает его потенциальную токсичность для здоровых (не зараженных) клеток. Препарат не оказывает влияния на бездействующий вирус. Необходимо применять его как можно раньше, чтобы повлиять на репликацию вирусных частиц. Ацикловир хорошо проникает в цереброспинальную и глазную жидкости, а также через плаценту. Грудное вскармливание при приеме матерью ацикловира не противопоказано.

 

  Ацикловир назначают больным детям  только с клиническими симптомами, подтверждающими инфекцию. При генерализованных формах герпетической инфекции, герпес-энцефалите ацикловир (зовиракс) вводится внутривенно 30 мг/кг в сутки в 3 приема, в течение 2-3 недель. Новорожденным с гестационным возрастом менее 34 недель ацикловир вводится в дозе 10 мг/кг каждые 12 часов, как минимум в течение 14 дней. При герпетическом поражении слизистой оболочки рта с частыми рецидивами и генитальном герпесе лечение ацикловиром проводится перорально в дозе 40-80 мг/кг/сутки, в течение 5-10 дней или внутривенно по 15 мг/кг/сутки, курс 5-7 дней. Для наружного применения назначается мазь ацикловира.

 

У детей старшего возраста и у подростков вместо ацикловира можно использовать фамцикловир или валацикловир перорально. При герпетическом поражении глаз местно используют глазные капли: раствор видарабина и трифлюридина. 

 

При отсутствии эффекта от ацикловира больным может быть назначен ганцикловир, он представляет собой ациклический нуклеотид, наиболее эффективно подавляющий репликацию герпесвируса.

 

В лечении герпетической инфекции у детей эффективен циклоферон. Препарат является индуктором интерферона, что определяет широкий спектр биологческой активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.). Циклоферон активирует Т-лимфоциты, естественные киллерные клетки, стимулирует образование гранулоцитов, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон эффективен в отношении вирусов герпеса, цитомегалии, гриппа и др. В педиатрической практике циклоферон применяют внутримышечно или внутривенно, один раз в сутки. При герпетической инфекции препарат вводят на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23 сутки. При сохранении репликативной активности вируса курс лечения продолжают по поддерживающей схеме с введением раз в пять дней в течение четырех недель. Для лечения больных с эрозивными поражениями пищевода Н.В. Гончар с соавт. (2001) эффективно использовали циклоферон у детей школьного возраста  по прерывистой схеме для приема внутрь в дозе 300 мг 1 раз в сутки по схеме 1, 2, 4, 6, 8 дни терапии и далее с интервалом в 2 дня еще пять дней.

 

 Из новых иммуномодуляторов при герпетической инфекции используется препарат гепон (синтетический тетрадекапептид). Гепон активирует секреторные иммуноглобулины, уменьшает уровень провоспалительных цитокинов,  подавляет репликацию вирусов. Препарат применяется в виде орошения слизистых или внутрь в течение 5 (или 10) дней.

 

У детей первых месяцев жизни с генерализованной формой герпесвирусной инфекции высоко эффективны комплексные схемы терапии с использованием наряду с ацикловиром нормального человеческого иммуноглобулина – иммуновенина для внутривенного введения с последующим переходом на виферон-1. Латентные же формы герпесвирусной инфекции курируются вифероном в возрастных дозах по прерывистой схеме (А.В. Кравченко, 2008).

 

При постнатальных персистирующих герпесвирусных инфекциях, сопровождающихся рецидивами крупа или бронхообструкций показана сочетанная иммуноориентированная терапия. С этой целью сначала назначают гепон (на 5 дней), затем рекомендуется сочетание арбидола с вифероном. Арбидол обладает иммуномодулирующим, интерфероноиндуцирующим, вирусспецифическим и антиоксидантным действием. Основой вирусспецифического действия арбидола является способность ингибировать процесс слияния вирусной оболочки с мембранами эндосом, приводящий к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции. Установлено, что ведущим механизмом, посредством которого осуществляется стимулирующее действие арбидола на иммунную систему, является усиление продукции интерлейкина 2. Помимо влияния на Т-систему иммунитета арбидол способствует активации макрофагов и нейтрофилов, в большей степени их поглотительной функции, усиливая в целом их фагоцитарную активность. При наблюдении в динамике за больными с персистенцией герпесвирусной инфекции при применении комбинированной противовирусной и иммуномодулирующей терапии отмечается укорочение сроков рецидивов болезни, исчезновение субфебрилитета и лимфопролиферативного синдрома (Харламова Ф.С. с соавт., 2007).

 

Приведем клинический пример упорного персистирования герпесвирусной инфекции у пациента с хронической патологией гастродуоденальной области. Больной Дмитрий Л., 11 лет, находился под наблюдением в течение 2 лет. Болен с 6 лет, отмечались рецидивирующие абдоминальные боли. В 9 лет после фиброгастроскопического исследования выявлен хронический гастродуоденит (ХГД), множественные хронические эрозии желудка, проводимое лечение без эффекта, эрозии СОЖ не эпителизировались.

 

Анамнез жизни. Мать во время беременности перенесла герпетический вульвит. Роды 2, в срок, масса 3600 г , длина 52 см . На грудном вскармливании до 9 месяцев, прикормы вводились по возрасту. На первом году перенес ветряную оспу, ОРЗ по 2-3 раза в год с герпетическими высыпаниями на губах.

 

Объективно: астенического телосложения, пониженного питания. Кожа бледная, периорбитальные тени. Язык обложен белым налетом. Гипертрофия миндалин, зернистость задней стенки глотки. Полиадения. Сердце и органы дыхания без особенностей. Живот болезненный при пальпации в эпигастрии и пилородуоденальной области. Печень и селезенка не увеличены. Стул полуоформленный. Диурез нормальный.

 

В клиническом анализе крови – лейкопения, нейтропения, эозинофилия, СОЭ – 5 мм/час. Биохимический анализ крови, бактериологические, серологические данные обследования – без патологии. Кислотообразование в желудке сохраненное. Фиброгастроскпоия (ФГС) – пищевод и кардия не изменены. Слизистая оболочка желудка диффузно гиперемирована, в теле желудка и в антральном отделе – множественные эрозии, «приподнятые», от 1 до 10 мм в диаметре, подсчету не подлежат (не менее 16-18), некоторые эрозии с пупковидными вдавлениями. Слизистая двенадцатиперстной кишки (ДПК) умеренно гиперемирована. Уреазный тест положительный.

 

Гистологическое заключение: в биоптате слизистой оболочки желудка имеет место картина капиллярита с вторичными сосудистого генеза изменениями в СОЖ.

 

Проведено лечение диетой (стол 1), курс тройной терапии, вентер, поливитамины. Контрольная ФГС через 2 недели, 1, 3 и 9 месяцев не выявили динамики. Эндоскопические изменения сохранялись. В повторной биопсии СОЖ наблюдалась картина капиллярита, набухание и гиперхроматоз эндотелия. Имеются клетки с перинуклеарными просветлениями.

 

Заключение: обнаруженные изменения эндотелия сосудов и эпителия желез обусловлены наличием ДНК-вирусного поражения слизистой и сосудов желудка. При вирусологическом обследовании установлен диагноз хронической герпетической инфекции.

 

Проведено лечение антивирусными и иммунокорригирующими препаратами. ФГС проведена спустя 3 месяца от начала противовирусной терапии. Выявлены поверхностные изменения СОЖ в антральном отделе. Эрозий не обнаружено. Уреазный тест отрицательный. В последующий период у пациента сохранялась стойкая ремиссия.

 

Таким образом, у пациента с врожденной герпесвирусной инфекцией, полученной вертикально от матери, которая переносила во время беременности герпетический вульвит. На первом году жизни ребенок перенес ветряную оспу (т.е. вирус из семейства герпес-вирусов). В дошкольном возрасте на фоне ОРЗ переносил кожные высыпания герпес-вируса, что свидетельствовало о персистенции вируса герпеса в организме ребенка. В школьном возрасте при возникновении гастроэнтерологического заболевания – ХГД развилась ассоциация возбудителей вируса-герпеса и хеликобактерной инфекции. Сочетание Нр(+) инфекции  и вируса герпеса усугубляло течение эрозивного процеса в СОЖ. Только санация Нр-инфекции не давала возможности справиться с деструктивным поражением СОЖ. Целенаправленное противовирусное и иммунотропное лечение позволило купировать персистенцию вирусной инфекции, излечить множественные хронические эрозии СОЖ и уменьшить плацдарм поражения слизистой желудка.

 

При упорных хронических эрозиях СОЖ необходим поиск не только Нр-инфекции, но и вирусных ассоциаций с целью исключения персистирующей герпесвирусной и других хронических инфекций у детей.

 

 

                           Цитомегаловирусная инфекция.

 

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) наиболее частая причина внутриутробных инфекций. Частота врожденной ЦМВИ колеблется от 0,3 до 2,45 %. По данным серологических исследований инфицированность ЦМВ составляет 40-60% детей в возрасте до 5 лет.

 

Этиология. Вирус передается при тесном контакте, через кровь и препараты крови, посредством сексуальных контактов или перинатально. Во время беременности большинство инфицированных женщин переносят инфекцию бессимптомно. Беременные женщины чаще инфицируются ЦМВ от детей первых полутора лет, находящихся в их непосредственном окружении. Передача среди взрослых – результат близкого контакта. ЦМВ изолирован из ротоглоточного секрета, мочи, кала, влагалищных секреций, грудного молока, крови и из слезной жидкости. ЦМВ, проникнув в организм хозяина, персистирует там на протяжении всей жизни. Хотя место персистирования или латенции вируса точно не установлены. Такими «резервуарами» вируса могут быть клетки эндотелия, макрофаги моноцитарного происхождения. Материнский иммунитет не обеспечивает полную защиту плода.

 

Патогенез. Для ЦМВИ наиболее характерно внутриутробное инфицирование плода во время беременности – 90%, в то же время как интранатальное и постнатальное заражение – через грудное молоко или переливание серопозитивной крови ребенку составляет 10%. Вертикальная передача инфекции происходит путем гематогенного распространения с последующей плацентарной инфекцией. ЦМВ способен проникать как через плацентарный, так и гематоэнцефалический барьеры.

 

Генерализованная ЦМВИ может поражать различные системы и органы. Слюнные железы, почки, желудочно-кишечный тракт и ЦНС вовлекаются в патологический процесс наиболее часто. При ЦМВИ происходит характерное увеличение клеток с внутриядерными включениями («совиный глаз»). Нейротропизм ЦМВ подтверждается размножением его в клетках глиального, нейронального или эндотелиального ряда. Инфицированными могут быть как нейроны, так и глия. Гистопатологические изменения варьируют от фокальных паренхиматозных или перивентрикулярных некрозов до микроглиальных узелков (глиоза) и разбросанных клеток – цитомегалов.

 

В случаях внутриутробной инфекции виремия у новорожденного длится в течение нескольких месяцев, выделение со слюной – 3-4 года, с мочой в 50% случаев – 6 и более лет. При постнатальном инфицировании (контактным путем или через грудное молоко) инкубационный период составляет 4-12 недель. Количество вируса меньше, чем при ВУИ, но выделение вируса у ребенка тоже продолжается несколько лет, у большинства инфицированных ЦМВ симптомы отсутствуют, хотя возможно развитие пневмонии, у недоношенных имеется риск отставания в психомоторном развитии, возникновения гепатоспленомегалии, нейтропении, тромбопении.

 

При контактном заражении вирус первоначально попадает в слюнные железы, вызывая их поражение с образованием цитомегалов. Из слюнных желез вирус проникает в кровь. Вирусемия при первичной инфекции или реактивации латентно-хронической инфекции сопровождается вовлечением в патологический процесс ряда органов и систем, включая плаценту у беременных. После проникновения вируса в клетку вирусные протеины реплицируются на ДНК и активируют иммунную реакцию: выработку антител и главный фактор защиты – цитотоксические лимфоциты. Токсические продукты нарушенного метаболизма и погибших клеток вызывают интерстициальное воспаление, некроз, васкулит, дистрофические изменения в окружающей ткани.

 

ЦМВ способны персистировать в лейкоцитах и фагоцитах, вызывать деструкцию макрофагов, дефицит продукции интерлейкинов, резко подавлять активность клеток-киллеров, угнетать продукцию интерферона. Иммунодефицитные состояния на фоне врожденной ЦМВИ могут проявляться в форме аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваний. При ЦМВ инфекции, несмотря на снижение относительного числа Т-лимфоцитов (CD3+, CD8+) отмечается значительное увеличение числа клеток с маркерами активации CD25, CD71, CD95, что указывает на интенсивность клеточных реакций.

 

Клиника. Выраженность клинических проявлений при врожденной ЦМВИ варьирует от ярких манифестных форм до субклинических. Отличительной особенностью ЦМВИ от других ВУИ является наличие большого числа малосимптомных форм. В классификации врожденной ЦМВИ принято выделять генерализованную форму, локализованную, резидуальную и бессимптомную. Различают острое (до 3 мес.), затяжное (до 6 мес.) и латентное течение.

 

Особенностью генерализованной формы является наличие клинической симптоматики с первых часов или дней жизни, вовлечение в процесс многих органов и систем. Классический синдромокомплекс при типичной генерализованной форме цитомегалии характеризуется выраженными признаками токсикоза, желтухой, гепатоспленомегалией, поражением желудочно-кишечного тракта, ЦНС и бронхолегочной системы. Состояние тяжелое уже при рождении, однако, ухудшение может возникнуть с конца 1-2 суток. У больных появляется вялость или возбудимость, вялое сосание, лихорадка, задержка прибавки массы тела. Кожа мраморная с цианотичным оттенком, отмечается позднее отпадение пуповины, кровянистые выделения из пупочной ранки. Присоединяется дисфункция кишечника: вздутие живота, рвота, диарея. Отмечаются нарушения дыхания и сердечной деятельности: апноэ, диспноэ, тахи- и брадикардия.

 

Рефлексы новорожденных снижены или отсутствуют, мышечная гипо- или гипертония, судорожная готовность или судороги. Присоединяются гипертензионный синдром вегето-висцеральные нарушения, воспалительные изменения в оболочках и веществе головного мозга.

 

Желтуха у детей появляется с первых дней жизни, умеренной интенсивности. Уровень билирубина повышается сначала за счет непрямой фракции, к концу второй недели начинается нарастание прямой фракции билирубина. Активность цитолитических ферментов умеренная. Печень и селезенка увеличены. Выражен геморрагический синдром за счет тромбоцитопении. Рано выявляется анемизация, может наблюдаться лейкоцитоз или лейкопения. Пневмония отмечается почти у всех детей, всегда двусторонняя, сопровождается дыхательной недостаточностью.

 

Исходом генерализованной формы цитомегалии может быть микроцефалия, отставание в психомоторном и физическом развитии, обменные нарушения, дети имеют длительный дисбактериоз, частые аллергические заболевания.

 

Локализованная форма. При локализованной форме ребенок рождается с поражением какого-либо органа. Наиболее частым является поражение ЦНС. Церебральная форма характеризуется развитием специфического цитомегаловирусного энцефалита, при этом неврологическая симптоматика нарастает на 2-4 день. Выявляется синдром угнетения, двигательных нарушений, гипервозбудимости, могут быть проявления гипертензионно-гидроцефального синдрома; в тяжелых случаях – нарушение сознания, судороги, гемипарезы, иногда бульбарные явления с нарушением дыхания, глотания. К 2 мес. отчетливо выявляются пирамидные расстройства, гемипарезы или гипотония. При исследовании ликвора – умеренный лимфоцитарный плеоцитоз, повышенное содержание белка. На УЗИ мозга в раннем неонатальном периоде – отечность мозговой паренхимы, в позднем восстановительном периоде – кисты и множественные петрификаты, расположенные вдоль сосудов и в области желудочков мозга.

 

При поражении печени ведущим клиническим признаком является желтуха, она появляется в первые дни жизни, сопровождается одноволновым течением. ЦМВ-гепатит характеризуется холестазом, цитолитическим синдромом, повышенным гемолизом эритроцитов, неадекватностью микроциркуляции, недостаточной способностью печени к компенсаторному синтезу факторов свертывания крови. У больных с ЦМВ-гепатитом наблюдается беспокойство, снижение аппетита, срыгивания, отсутствие прибавки массы тела, желтушное окрашивание кожи, обесцвеченный стул. Отмечается также сухость кожи, снижение тургора тканей, гипотрофия I-II степени, увеличение размеров печени до 4- 6 см ниже реберной дуги, селезенки - до 2- 4 см .

 

При параклиническом обследовании выявляется анемия, лимфоцитоз, повышение холестерина, щелочной фосфатазы, АЛТ и АСТ (до 2-3 норм), общего билирубина (до 40-120 мкмоль/л), конъюгированного билирубина (до 38 мкмоль/л). На фоне лечения нормализация уровня трансаминаз и билирубина отмечается в течение 1-1,5 месяцев, тогда как биохимические маркеры холестаза  сохраняются до 3-6 месяцев.

 

В редких случаях у детей с изолированной печеночной формой формируется хронический гепатит. В ряде случаев развивается активный гепатит с быстро прогрессирующим течением.

 

Легочная форма. Цитомегаловирус поражает эпителий альвеол, бронхов, реже трахеи и слизистой желез. ЦМВ пневмония проявляется с первых недель жизни в виде кашля, интенсивность которого усиливается, нарастает одышка. Температура нормальная или субфебрильная. Физикальные данные скудные. Выражен интоксикационный синдром (вялость, бледность, синюшность кожных покровов). На рентгенограмме – наличие очаговых или сегментарных уплотнений легочной ткани на фоне эмфиземы, преобладает отек интерстициальной ткани. Помимо легочной недостаточности быстро присоединяется сердечная недостаточность. Возможны бактериальные осложнения: плеврит, медиастенит, отит. Прогноз серьезный, при переходе острой формы в хроническую развивается фиброз и пневмосклероз.

 

У 80-90% детей с поражением респираторного тракта ЦМВ инфекция протекает бессимптомно в латентной форме, при которой возможна пожизненная персистенция возбудителя. Постнатальная ЦМВ инфекция у детей первого года жизни манифестно чаще проявляется симптомами ОРЗ с явлениями обструкции и ее рецидивами, коклюшеподобным кашлем и интерстициальной пневмонией.

 

Почечная форма. Наиболее часто развивается тубуло-интерстициальный нефрит. Могут диагностироваться гломерулопатии. проявлениями ЦМВИ могут быть различные пороки развития: подковообразная почка, диспластические изменения в почках, стенозы мочеточников, микрополикистоз. В анализах мочи отмечается цилиндрурия, повышенное количество эпителиальных клеток, протеинурия, лейкоцитурия.

 

Резидуальная форма. При резидуальной форме отмечается раннее воздействие инфекционного фактора и нарушение формооборазования органов и систем. Пороки развития при резидуальной форме возникают от 6 до 24 недель беременности. В группе пороков периода органогенеза могут быть аномалии желудочно-кишечного тракта, печени, почек, поджелудочной железы, сердца и ЦНС.

 

Резидуальная форма характеризуется неблагоприятными неврологическими последствиями и иммунными нарушениями. Дети рождаются стигмированными, с малой массой тела, в дальнейшем отстают в психомоторном развитии, у них отмечаются очаговые и двигательные нарушения, гидроцефалия. Дети страдают обменными и аллергическими заболеваниями. Ухудшение их состояния связано с наслоением гнойно-септических заболеваний, прогрессивным нарастанием токсико-дистрофических нарушений и полиорганной недостаточности. Сопутствующие заболевания в подостром периоде часто приводят к декомпенсации жизненно важных функций и к летальному исходу.

 

Бессимптомная форма характеризуется отсутствием клинической симптоматики при рождении. Дети могут рождаться якобы «здоровыми».  Однако в отдаленные сроки у них выявляются неврологические расстройства, задержка умственного развития, нарушения в поведении, дефекты слуха, речи, зрения  и др.

 

Цитомегаловирусный процесс может проявить себя с 1-2-го месяца жизни. Хотя материнские антитела не всегда защищают плод от внутриутробного заражения, но они ослабляют вирулентность возбудителя. После рождения происходит катаболизм материнских антител и ребенок лишается этого фактора защиты. При наличии неблагоприятных, провоцирующих факторов, таких как интеркуррентные заболевания, дефекты вскармливания и ухода, прививки, через несколько недель или месяцев могут проявиться клинические признаки цитомегалии, определяя максимальную летальность к 3-4 месяцам их жизни.

 

Диагностика. Своевременная диагностика ЦМВИ основывается на данных анамнеза, учете факторов риска, тщательной оценке клиники инфекционного процесса у ребенка и оценки одновременно нескольких методов лабораторных исследований. Для лабораторной диагностики ЦМВИ используются цитологические, серологические, вирусологические и молекулярно-биологические методы.

 

1.                  Цитологический. Определение проводится в световом микроскопе с поиском специфических внутриклеточных включений в цитомегаловирусных клетках. Субстратом для исследования могут быть осадок мочи, слюны, ликвора, слизистой цервикального канала, грудного молока. Цитологический метод является простым и доступным, но обладает невысокой чувствительностью.

 

2.                  Вирусологический. Культурой для выращивания ЦМВ являются фибробласты эмбриона человека. Размножающийся в клетках культуры вирус обнаруживают через 4 недели по цитопатогенному эффекту. Субстрат для обследования – слюна, моча, вагинальный секрет, лимфоциты новорожденного. Выделение ЦМВ в культуре фибробластов в субстратах исследования от матерей свидетельствует о первичной или латентной реактивированной инфекции. Выделение ЦМВ из слюны, мочи, лимфоцитов новорожденного считается  критерием врожденного инфицирования.

 

3.                  Быстрый культуральный метод (БКМ). В культуру диплоидных фибробластов эмбриона человека вносят клинический материал (кровь, моча, слюна, ликвор) и инкубирующий в течение 1 часа при температуре 37⁰С в атмосфере 5% СО₂. Затем клетки отмывают, продолжают культивировать и через 48 часов фиксируют. Детекцию ЦМВ проводят с помощью моноклональных антител к белкам ЦМВ в реакции непрямой иммунофлюоресценции (Павлова М.В. с соавт., 2009).

 

4.                  Молекулярно-биологический. Основан на выявлении вирусной ДНК в любых биологических объектах, обладает высокой специфичностью и чувствительностью. Методом ПЦР можно обнаружить геном ЦМВ в околоплодных водах, крови, моче, слюне, ликворе даже при отсутствии синтеза специфических антител класса М. однако с помощью ПЦР невозможно диагностировать репликативную форму ЦМВИ.

 

5.                  Серологический. Для серодиагностики могут использоваться реакции связывания комплемента, пассивной гемагглютинации, иммунофлюоресценции, иммуноблотинг, латексагглютинация и др. Наиболее широко применяется чувствительный и специфичный метод иммуноферментного анализа (ИФА). Метод ИФА используется для оценки инфицированности матери и для определения специфических антител непосредственно в сыворотке крови плода и новорожденного. О первичной инфекции женщины свидетельствует 4-кратный прирост титра суммарных антител, либо наличие антител класса «М», а также появление низкоавидных антител класса «G». Маркерами активной инфекции у плода и новорожденного являются IgM и IgA. Антителогенез IgM у плода бывает достаточным для определения острой фазы инфекции к 22 неделе внутриутробного развития. Однако у инфицированных ЦМВ плодов специфические IgM определяются крайне редко, а у новорожденных с врожденной ЦМВИ детекция антител класса «М» становится возможной лишь через месяц после рождения или позже.

 

Обнаружение противовирусных антител IgG не является информативным, может быть следствием их пассивного переноса через плаценту из организма матери (выявляются в крови новорожденных до 3-6 месяцев). Диагноз врожденной ЦМВИ становится доказанным при превышении уровня суммарных антител к ЦМВИ в 4 и более раз над уровнем антител в сыворотке крови матери.

 

6.                  Определение индекса авидности специфических IgG проводится с помощью тест-системы фирмы «Диагностические системы» (ДС-ИФА-Анти-ЦМВ-G Авидность СМ-52, Россия).

 

          Быстрый культуральный тест и индекс авидности специфических IgG используются в научных целях. Одновременная оценка нескольких методов диагностики позволяет считать диагноз ЦМВИ доказанным.

 

Для эффективной диагностики врожденной и перинатальной ЦМВИ у новорожденных детей следует использовать комплекс методов, включающих выявление специфических антител класса IgM, IgG и IgA и детекцию ДНК ЦМВ методом ПЦР. Следует использовать для тестирования методики ПЦР разный клинический материал (кровь, ликвор, слюна, моча). Предпочтительным объектом скриннирования является моча, в которой ЦМВ накапливается чаще всего и в больших количествах, чем в других клинических материалах. Детей с внутриутробной инфекцией необходимо обследовать в динамике на протяжении 1-го года жизни, так как у 30% детей, не имевших на первой неделе жизни маркеров ЦМВ, обнаруживаются маркеры ЦМВИ через 1-6 месяцев после рождения. Выявление ЦМВ у части детей через 1-3 месяца является отсроченным проявлением внутриутробной бессимптомной ЦМВИ. Не исключается также, что инфицирование этих новорожденных ЦМВ произошло уже в неонатальном периоде. Такие дети нуждаются в дальнейшем обследовании, поскольку ЦМВИ часто выявляется, а иногда и служит причиной гибели детей во втором полугодии жизни. При обследовании детей с внутриутробной инфекцией или с подозрением на ВУИ в динамике на протяжении первого года их жизни, как показывает клиническая практика, прямые маркеры ЦМВ обнаруживаются у 2/3 пациентов.

 

Лечение. Лечение ЦМВИ проводится в зависимости от клинической формы. Для лечения манифестных генерализованных форм и локализованных форм с острым течением применяются комбинации нескольких препаратов: противовирусный препарат, специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин, интерфероны, интерфероногены и антибактериальные препараты (из-за частого наслоения бактериальных осложнений).

 

Из противовирусных средств при ЦМВИ используются ацикловир, ганцикловир, фоскарнет, менее эффективным из перечисленных препаратов является ацикловир. Ганцикловир активнее ацикловира в 10 раз, но при его применении возможно развитие лейкопении, тромбоцитопении, анемии, токсическое влияние на печень, ЦНС. Противовирусный эффект ганцикловира обусловлен ингибированием синтеза вирусной ДНК. Начальное лечение: 5 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа, через каждые 12 часов на протяжении 14-21 дней. Поддерживающее лечение: в виде внутривенной инфузии в течение одного часа, через каждые 24 часа, 7 раз в неделю.

 

Фоскарнет ингибирует ДНК-полимеразы вируса. Назначается внутривенно каждые 8 часов в течение 10-14 дней. Фоскарнет не проникает через гематоэнцефалический барьер. Возможно сочетанное применение ганцикловира и фоскарнета. У больных с ЦМВИ при поражении глаз (ретинит) в сочетании с иммунодефицитом рекомендуется ганцикловир внутривенно 2-3 недели и фоскарнет натрия внутривенно в течение 2-3 недель и далее в половинной поддерживающей дозе (А.А. Баранов, 2007).  Противовирусная терапия при цитомегалии не является высоко эффективной и не способствует элиминации возбудителя.

 

Онтогенетические особенности иммунной системы новорожденных детей и усугубление нарушений иммунитета в патогенезе неонатальных инфекционных заболеваний обосновывают целесообразность проведения заместительной иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении инфекций у этой категории пациентов. Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения представляют собой очищенные нормальные иммуноглобулины человека, многоступенчатая их очистка исключает риск передачи возбудителей вирусной инфекции. Иммуноглобулины распознают, нейтрализуют и элиминируют патогены через эффекты опсонизации, преципитации, агглютинации, активации комплемент-зависимого лизиса комплекса «антиген-антитело» и стимуляции клеточных эффекторных механизмов. (Царегородцев А.Д., 2008). Биодоступность иммуноглобулинов при внутривенном введении составляет практически 100%. IgG легко проникает через тканевые барьеры и распределяется в экстраваскулярном пространстве, в то время как IgA и IgM остаются преимущественно в кровотоке. Для лечения тяжелых внутриутробных инфекций чаще используются препараты, содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами IgM и IgA (пентаглобин) и специфические (гипериммунные) препараты иммуноглобулинов.

 

К иммуноглобулиновым препаратам, эффективным в отношении цитомегаловируса, относится цитотект и неоцитотект (гипериммунный цитомегаловирусный иммуноглобулин). Цитотект содержит иммуноглобулины человека с повышенным содержанием антител против цитомегаловируса. Неоцитотект содержит в 1 мл 100 МЕ нейтрализующей активности антител к вирусу цитомегалии, цитотект содержит в 1 мл 50 МЕ антител к вирусу цитомегалии. Для лечения ЦМВИ цитотект и неоцитотект применяются курсом через 2 дня до истечения симптомов болезни. Поскольку врожденная ЦМВИ сопровождается наслоением вторичной флоры, используются комплексные иммуноглобулиновые препараты: пентаглобин, КИП.

 

Пентаглобин характеризуется высоким содержанием IgM к бактериям. У новорожденных и грудных детей применяется ежедневно по 5 мл/кг массы в течение 3 дней. КИП (комплексный иммуноглобулиновый препарат) содержит иммуноглобулины трех классов (IgG-50%, IgA-25%, IgM-25%) и характеризуется повышенным уровнем антител к энтеробактериям. Препарат вводится через рот за 30 минут до еды, в течение 5 дней (по 1-2 дозе 1 раз в сутки).

 

Препараты интерферона, используемые при ЦМВИ, повышают резистентность клеток организма к вирусу и являются иммуномодуляторами. Высокой эффективностью при ЦМВИ обладает виферон, содержащий рекомбинантный интерферон альфа-2 и мембраностабилизирующие препараты. Детям до 7 лет применяется виферон-2 ежедневно в течение 10 дней, затем 3 раза в неделю по 2 суппозитории в день в течение 3-12 месяцев.

 

Помимо интерферона, используются его индукторы, стимулирующие выработку в организме эндогенного интерферона. Широко применяется неовир внутримышечно через день, на курс 5 инъекций. Лечение циклофероном у больных с ЦМВИ проводится по той же схеме, как у пациентов с герпетической инфекцией.

 

Из антибактериальных средств препаратами выбора для лечения осложнений ЦМВИ у новорожденного считаются клафоран, цефотаксим, не оказывающие ото- и нефротоксического действия.

 

В восстановительном периоде терапия направлена на нормализацию функционального состояния поврежденных органов и регуляцию иммунитета. При развитии резидуальной энцефалопатии используют инъекции витамина В₁₂ через день, 15-20 инъекций на курс. Глютаминовую кислоту, способствующую восстановлению трофических функций нервной ткани, применяют 2-3 раза в день. Для снижения мышечного тонуса назначают дибазол в возрастных дозах или мидокалм. Курс лечения 3-4 недели, повторные курсы с перерывом в 1 месяц.

 

С целью стимуляции психических функций используется энцефабол, пирацетам в возрастных дозах. Эффективно применение церебролизина, курсом 20-30 инъекций. Курс повторяют через 2 месяца, в дальнейшем проводят 2-3 курса в год.

 

Для восстановления двигательных функций назначают массаж, теплые ванны, ортопедическую помощь.

 

С целью усиления защитных сил организма у внутриутробно инфицированных детей можно использовать витамины, пробиотики, специфические (Т-активин) и неспецифические иммуностимуляторы.

 

Диспансерное наблюдение. Дети с врожденной цитомегалией наблюдаются в течение года, при хронической персистирующей форме – в течение 3 лет, при резидуальной форме – до перехода в подростковый кабинет с кратностью осмотров при рождении в 1, 3, 6 мес., в дальнейшем – каждые 6 мес. Диспансеризацию осуществляют педиатр участка и невролог, при необходимости другие специалисты.

 

Профилактические прививки детям с ЦМВИ не рекомендуется проводить в течение года, до окончания периода поздней реконвалесценции.

 

Клинический пример. Саша К., 5 мес., поступил в стационар 21.11.2008 с жалобами на повышение t⁰ до 37,8⁰, однократную рвоту и жидкий стул до 5 раз в сутки. При осмотре состояние средней тяжести. Бледен, пониженного питания. Кожа с признаками сухости и мраморности в отлогих местах на конечностях и животе. Слизистые суховатые. Язык обложен беловатым налетом. Полиадения. Костный скелет с проявлениями рахитических изменений 2 степени тяжести. Тоны сердца ритмичные, учащенные. В легких дыхание жесткое, без хрипов. Живот мягкий, печень + 1,5 см ниже реберной дуги. Селезенка + 0,5 см . Стул жидкий, впитывается в пеленку, непереваренный.

 

Анализ крови 22.11.08: гемоглобин – 129 г/л, эритроциты – 4,5*10¹²/л, лейкоциты – 10,9*10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 8%, сегментоядерные – 10%, лимфоциты – 83%, моноциты – 4%, СОЭ – 7 мм/час.

 

Биохимический анализ крови: калий – 5 ммоль/л, натрий – 134 ммоль/л, кальций ионизир. – 1,10 ммоль/л, АЛАТ – 80,0 ммоль/л, АСАТ – 81,4 ммоль/л, общий белок – 61,0 г/л, билирубин общий – 9,5 мкмоль/л, креатинин – 36,4 ммоль/л.

 

В посеве кала от 21.11.08 – обильный рост St. aureus.

 

Анализ мочи от 22.11.08 – без патологии.

 

ИФА кала на ротавирусы от 26.11.08 положительный.

 

Обследование на вирус цитомегалии – IgM и IgG положительные (IgG в титре 0,7 ед./мл). На антитела к вирусу ЭБ – IgM и IgG – отрицательные. ПЦР слизи из носоглотки и мочи выявляет маркеры ДНК ЦМВ.

 

Биохимический анализ крови в динамике от 26.11.08: АЛАТ – 43,8 ммоль/л, АСАТ – 37,9 ммоль/л, мочевина – 2,4 ммоль/л, креатинин – 33 ммоль/л.

 

Нейросонография выявила нарушение ликвородинамики (по геморезорбтивному типу), вентрикулодилатация.

 

Анамнез жизни. Ребенок от 1 беременности, роды на 35-36 неделе, кесарским сечением. Роды двойней. Масса тела при рождении 2500 г , длина 46 см . Оценка по шкале Apgar – 7/8 баллов. При рождении выявлена спинномозговая грыжа, по поводу которой проводилась операция. Наблюдается у невролога с диагнозом перинатальная энцефалопатия, гидроцефалический синдром. На грудном вскармливании до 5 мес.

 

Проведенное лечение. Дозированное кормление грудью, пероральная регидратация регидроном, креон внутрь, цефотаксим по 100 мг/кг/сут внутримышечно. Диакарб по прерывистой схеме.

 

Состояние ребенка нормализовалось к 5 дню лечения, снизилась температура, оформился стул, восстановился аппетит. Выписан в удовлетворительном состоянии под наблюдение участкового педиатра и невролога.

 

Анализируя историю болезни пациента, стало очевидным, что последнее постнатальное заболевание – острый гастроэнтерит ротавирусно-стафилококковой этиологии возникло на фоне предшествующего перинатального неблагополучия, выражающегося в перинатальном поражении ЦНС с гидроцефалией (что зафиксировано нейросонографией – нарушение ликвородинамики с вентрикулодилатацией) и пороком развития нервной системы в виде спинномозговой грыжи.

 

Однако, этиология неврологической патологии оставалась нерасшифрованной до поступления в кишечное отделение стационара. Полноценное вирусологическое тестирование методом ПЦР выявило персистирующее течение внутриутробной цитомегаловирусной инфекции.

 

Несомненно, поражение ЦНС у данного больного связано с цитомегаловирусом, об активации этой инфекции свидетельствует обнаружение специфических иммуноглобулинов класса «М». О снижении иммунологической защиты пациента можно думать в связи с развитием у больного дисбактериоза с пролиферацией St. aureus и постнатальным заражением ротавирусами.

 

Несмотря на позднюю диагностику CMV-инфекции, больной нуждается и в проведении нейротропной терапии, и в коррекции иммунной защиты организма (на амбулаторный этап лечения назначены ликопид с вифероном в возрастных дозах).

 

        Болезнь Эпштейна-Барр. Инфекционный мононуклеоз.

 

Этиология. Инфекционный мононуклеоз вызывается вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) и характеризуется лихорадкой, интоксикацией, генерализованной лимфаденопатией, увеличением печени и селезенки. Сегодня имеются научные данные, которые позволяют рассматривать это заболевание, как полиэтиологичное, вызываемое различными герпесвирусами (цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6-го типа). Получены доказательства смешанных форм герпесвирусного мононуклеоза: вирус Эпштейна-Барр + цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр + вирус герпеса человека 6-го типа.

 

ВЭБ поражает эпителиальные клетки слизистой оболочки дыхательных путей, пищеварительного тракта, половых органов, а также клетки иммунной системы, в частности В-лимфоциты. Передача вирусов происходит через биологические жидкости и выделения: кровь, моча, слюна, слезная жидкость, грудное молоко, амниотическая жидкость, отделяемое влагалища, сперма. Для ВЭБ характерен также воздушно-капельный путь передачи.

 

Патогенез. Различают первичную Эпштейна-Барр вирусную инфекцию и реактивацию инфекции. В большинстве случаев первичная инфекция характеризуется асимптомной сероконверсией или проявляется легкими катаральными симптомами. У 10-20% первичная инфекция протекает в виде манифестного инфекционного мононуклеоза, в дальнейшем в 15-25% случаев отмечается хроническое или рецидивирующее течение инфекции. Персистенция инфекции приводит к возникновению иммунной недостаточности, являющейся тем патогенетическим фоном, который формирует контингент «часто болеющих детей».

 

После попадания вируса в эпителий слизистой оболочки ротоглотоки и верхних дыхательных путей происходит заражение лимфоцитов. Существуют определенные различия в инфицировании эпителиоцитов и лимфоцитов. В эпителиоцитах вирус проходит полную репликацию с образованием большого количества вирионов, лизосом эпителиоцитов с последующим заражением соседних клеток. При инфицировании В-лимфоцитов лишь в небольшом проценте клеток вирус реплицируется, а в остальных – находится в латентном состоянии. Наиболее изученным является механизм взаимодействия ВЭБ с В-лимфоцитами. В составе суперкапсида вируса имеются гликопротеиновые комплексы – gp350, 85, 25 и 42. При взаимодействии с В-лимфоцитами ведущую роль играет комплекс gp350, который по структуре имеет сходство с компонентом комплекса С3dg и взаимодействует с молекулой CD21 на поверхности В-лимфоцита, являющегося для него рецептором. Путем такого взаимодействия достигается адгезия вируса к клетке и начало эндоцитоза. Для пенетрации вируса в клеточную мембрану необходимо взаимодействие остальных гликопротеиновых комплексов с β-цепью молекулы HLA 2 класса, тогда как для взаимодействия вируса с эпителиоцитами необходимо присутствие gp85, 25, для которых на них существует специальный рецептор (Molesworth S.J. et al., 2000).

 

На ранних этапах инфицирования возможно инфицирование Т- и NК-клеток с развитием хронической ВЭБ-инфекции с персистированием вируса в лимфоцитах. Способность ВЭБ к персистенции, несмотря на высокую иммунногенность, указывает на то, что вирус выработал механизм ускользания от иммунного ответа. Экспрессируемый ВЭБ белок BCRF-1, по аминокислотной последовательности совпадающий с цитокином IL-10 и вызывающий его мимикрию, способствует тем самым подавлению синтеза ИНФ-γ периферическими мононуклеарами. Другой экспрессируемый им белок BARF-1 функционирует как растворимый рецептор к IL-1 и, связывая его, блокирует активность ИФН γ. Это обеспечивает ускользание вируса от иммунного надзора при острой инфекции и при ее реактивации (Cohen J.I., 1999). Таким образом, ВЭБ-инфекция считается заболеванием иммунной системы с нарушением интерферонообразования, а иммунодепрессивное действие вируса приводит к активации вторичной флоры, вовлекая в процессе различные органы.

 

Для инфекционного мононуклеоза типична аутосенсибилизация лимфоцитов к экстрактам ткани вилочковой железы, селезенки, к препаратам нативной и денатурированной ДНК. Вирус персистирует не только в B-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области, но и способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов. Предохраняя инфицированные им B-лимфоциты от апоптоза, вирус усиливает пролиферацию этих клеток, новое поколение B-клеток содержит генокопии вируса Эпштейна-Барр в латентной форме, в результате чего вирус может длительно персистировать в организме, вызывая иммунодефицитное состояние.

 

Ассоциированный с ВЭБ инфекционный мононуклеоз может вызвать осложнения с вовлечением различных органов и систем, но в основном данный вирус поражает эпителий желудочно-кишечного тракта с мощно развитой лимфоидной системой слизистой оболочки. Исследованиями Г.В. Волынец (2007) показана патологическая роль ВЭБ-инфекции в патогенезе аутоиммунного хронического гастрита.

 

Эффективный иммунный ответ на внедрение вируса Эпштейна-Барр включает гуморальные и клеточные механизмы. При первичной инфекции формируются нейтрализующие антитела, антитела класса IgM и IgG к капсидному антигену, позднее  - к ранним, мембранным и ядерным антигенам вируса (В.В. Иванова с соавт., 2004г.). Инфицированные  вирусом клетки миндалин усиленно синтезируют провоспалительные цитокины: фактор некроза опухолей-α, интерлейкины 1, 6, 8. В острую фазу болезни в крови больных увеличивается уровень интерлейкина 1, 2, интерферона-γ. Длительная персистенция вируса обуславливает иммунодефицитное состояние организма.

 

Условием формирования рецидивирующего течения Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей является неадекватный цитокиновый ответ в острую фазу инфекционного мононуклеоза, характеризующийся недостаточной активацией синтеза провоспалительных цитокинов (ТNF-α, IL-8, интерферона-γ) при усиленной секреции противовоспалительного цитокина (IL-4).

 

Клиника.

 

При изучении плацент от матерей, у которых были обнаружены морфологические признаки инфекций, вызванных ДНК-содержащими вирусами, в 10,4% была обнаружена Эпштейна-Барр моновирусная инфекция и в 33,4% вирус Эпштейна-Барр был в сочетании с ВПГ и ЦМВ (Иванова В.В. с соавт., 2008). При оценке соматического статуса детей с перинатальной ВЭБ инфекцией наиболее часто наблюдалось гипотрофирование, субфебрилитет, выраженный катаральный синдром, гиперемия и зернистость зева, лимфопролиферативный синдром. Неврологическая симптоматика проявлялась синдромом двигательных нарушений и гидроцефалическим синдромом. При изучении иммунологического статуса у них выявлено угнетение Т-клеточного звена иммунитета (снижение относительного количества CD3+, CD4+, CD8+ клеток) и некоторое увеличение числа B-клеток (CD21+ клеток). При этом количество активированных клеток (CD25+, CD71+, CD95+) оставалось на уровне возрастной нормы, что свидетельствовало об отсутствии активации Т-клеточных реакций в ответ на вирусную инфекцию.

 

При постнатальном заражении в течение инкубационного периода инфекционного мононуклеоза, который составляет от 4 до 7 недель, происходит диссеминация вируса по лимфоретикулярной системе, возникают пролиферативные изменения лимфоидной ткани. Основными симптомами заболевания являются лихорадка, увеличение лимфатических узлов, поражение ротоглотки в виде тонзиллита, аденоидита, мелкоточечной энантемы на мягком небе, затруднение носового дыхания, увеличение размеров печени и селезенки, изменения показателей периферической крови. Помимо этого поражается желудочно-кишечный тракт и сердечно-сосудистая система.

 

Тонзиллит может быть катаральным или язвенно-некротическим; лимфатические узлы более 2 см , четко контурируются в виде цепочек или пакетов, кожа над ними не изменена, на ощупь малоболезненны. Лицо одутловатое, веки пастозные. Гепатолиенальный синдром достигает максимума к 3-7 дню болезни и держится на протяжении 6 недель, иногда размеры печени остаются увеличенными до 3 месяцев. В разгар болезни наблюдается повышение титров органных антител. Наиболее высокие титры определялись к тканям кишечника, печени, селезенки и сердца.

 

Для инфекционного мононуклеоза характерны изменения в гемограмме: умеренный лейкоцитоз (до 15-30*10⁹/л), повышение относительного и абсолютного количества лимфоцитов, обнаружение атипичных мононуклеаров, умеренное повышение СОЭ (до 20-30 мм/час). Атипичные мононуклеары появляются ко второй неделе заболевания и сохраняются в течение 1-2 недель, иногда до 4-12 недель.

 

По современным представлениям принято выделять хроническое и рецидивирующее течение мононуклеоза. О хронической инфекции говорят только в том случае, когда у больного не удавалось выявить начало и предшествующую симптоматику инфекционного мононуклеоза. Затяжные и рецидивирующие формы болезни могут наблюдаться после острого инфекционного мононуклеоза, что связано с персистированием вируса в организме с последующей реактивацией. Клиническая картина после перенесенного инфекционного мононуклеоза может проявляться в течение полугода и более персистирующей или возвратной лихорадкой, интоксикационным синдромом (слабость, вялость, головные боли), лимфопролиферативным и кардиальным синдромами (сердечные боли, метеочувствительность, артралгии).

 

Персистенция вируса Эпштейна-Барр обнаруживается не только в лимфоидной системе, но и в слизистой желудка. По данным Г.В. Волынец с соавт. (2005) у 76,6% детей с хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов органов пищеварения была выявлена хроническая Эпштейна-Барр вирусная инфекция, при этом у 30,1% пациентов имела место репликация вируса в слизистой оболочке желудка.

 

Для верификации аутоиммунного хронического гастрита у детей определялись антитела к париетальным клеткам методом непрямой иммунофлюоресценции и серологические маркеры ВЭБ инфекции: IgM к вирусному капсидному антигену, антитела к раннему антигену ВЭБ, а также антитела к ядерному антигену. У всех детей определялись ДНК ВЭБ в крови и в биоптате слизистой оболочки желудка методом ПЦР. Маркерами активной вирусной инфекции было обнаружение IgM к вирусному капсидному антигену и IgG к раннему антигену ВЭБ, что служило основанием для адекватного выбора антивирусной и иммуноориентированной терапии больных хроническим аутоиммунным гастритом (Волынец Г.В. с соавт., 2007).

 

Диагностика. Вирус Эпштейна-Барр вызывает синтез циркулирующих антител как к вирусу, так и к антигенам овцы, лошади или эритроцитам коровы. Это гетерофильные антитела, которые выявляются при агглютинации красных клеток овцы или лошади, относятся преимущественно к классу IgM и определяются в реакции Пауля-Буннеля. Нарастание титра антител наступает на 2-4 неделе заболевания.

 

Наибольшую значимость для серодиагностики Эпштейна-Барр вирусной инфекции имеет метод иммуноферментного анализа с определением антител к следующим вирусным белкам: раннему антигену, ядерному антигену и вирусному капсидному антигену вируса Эпштейна-Барр. Специфичность антител к различным антигенам вируса помогает отличить острую или субклиническую инфекцию от анамнестической. Так, IgM к капсидному антигену продуцируются на ранних стадиях болезни и исчезают в дальнейшем. Антитела к ядерному антигену вируса появляются позже, в фазе выздоровления (через 4 месяца после инфекции) и остаются на всю жизнь. Антитела к раннему антигену возникают при первичной инфекции у 70% больных и считаются транзиторным индикатором активной инфекции. Антитела к раннему антигену могут обнаруживаться у больных в сроки от нескольких месяцев до года. При реактивации инфекции происходит сероконверсия антител (IgG) к вирусному капсидному и ядерному антигенам.

 

Для детекции антигена вируса (в сыворотке крови, слюне, костном мозге) используется полимеразная цепная реакция. Совпадение положительных данных полимеразной цепной реакции и иммуноферментного анализа составляет 92,5% (Э.Н. Симовьян с соавт., 2005). Наибольшая информативность метода ПЦР при выявлении в крови ДНК вируса Эпштейна-Барр и в смывах носоглотки достигается в течение 4 недель болезни.

 

Лечение. Неонатальная персистирующая ВЭБ инфекция у детей первых месяцев жизни, проявления которой напрямую связаны с состоянием иммунной системы, курируется с использованием иммуноориентированной терапии: ликопид и виферон. Назначение ликопида в большей степени способствует стабилизации гуморального звена иммунного ответа. Ликопид рекомендуется назначать в возрастной дозе в течение 10 дней с 10-дневным перерывом и повторным приемом в последующие 10 дней. Виферон-1 применяется 2 раза в день в свечах в течение 10 дней и далее по 1 свече на ночь в течение последующих 10 дней. Использование ликопида с вифероном оказывает нормализующее воздействие преимущественно на клеточно-опосредованный иммунитет. На фоне лечения ликопидом в сочетании с вифероном снижалась частота субфебрилитета и лимфопролиферативного синдрома. В дальнейшем дети, получавшие сочетанное лечение ликопидом с вифероном, по нашим наблюдениям, реже болеют ОРВИ и обструктивным бронхитом.

 

Больные дети с постнатальным инфекционным мононуклеозом должны быть на щадящем постельном режиме, с соблюдением тепловых процедур на область увеличенных лимфатических узлов. Питание теплой полужидкой пищей; если затруднено глотание – полоскание зева отварами ромашки и шалфея.

 

Попытка использовать для лечения противовирусные средства (ацикловир, видарабин, ганцикловир и др.) не оказывали существенного влияния на течение заболевания. Специфичная тропность вируса Эпштейна-Барр к иммунокомпетентным клеткам, способность вируса к длительной персистенции в организме детей определяют целесообразность применения иммунокорригирующих средств в остром периоде инфекционного мононуклеоза, помимо стандартной антибиотикотерапии и симптоматического лечения. Клиническая практика показывает эффективность использования интерфероносодержащих препаратов и индукторов интерферона в терапии заболевания. Выбор препарата должен определяться в зависимости от варианта иммунного реагирования больного. При определении у ребенка «клеточного» варианта иммунного ответа можно использовать в терапии виферон (в возрастных дозах) или человеческий лейкоцитарный интерферон с лейкинфероном. При определении у ребенка «гуморального» варианта иммунного ответа предпочтительнее использовать сочетание человеческого лейкоцитарного интерферона с лейкинфероном или дополнять 10-дневный курс виферона циклофероном (в возрастных дозах). После виферонотерапии в периоде ранней реконвалесценции при склонности к бактериальным инфекциям, следует назначать ликопид. Для лечения детей с аллергической предрасположенностью следует использовать полиоксидоний. Пациентам, склонным к затяжному течению инфекционного мононуклеоза, рекомендуется циклоферон.

 

Антибиотики пенициллинового и цефалоспоринового ряда назначают детям раннего возраста при тяжелых формах заболевания, при выраженных некротических изменениях в зеве, резком палочкоядерном сдвиге в анализе крови и при осложнениях (отит, пневмония). Местно назначается обработка миндалин раствором химотрипсина. Симптоматическая терапия инфекционного мононуклеоза включает в себя жаропонижающие, антигистаминные препараты.

 

При осложненных формах инфекционного мононуклеоза (при обструкции дыхательных путей, осложнений со стороны ЦНС, тромбоцитопении) В.В. Иванова (2006) рекомендует использовать глюкокортикоидные гормоны.

 

В связи с тем, что инфекционный мононуклеоз сопровождается развитием иммунологической недостаточности с поражением желудочно-кишечного тракта, использование антибиотиков при осложненных формах мононуклеоза вызывает сдвиги в кишечном микробиоценозе, показано назначение пробиотических препаратов. Целесообразно использовать жидкий концентрат бифидобактерий «Бифидум 791 БАГ». В состав этого универсального пробиотика входит симбиотический комплекс из трех штаммов бифидобактерий. «Бифидум 791 БАГ» назначается курсом 10-15 дней. С первых дней лечения антибиотиками можно использовать пробиотик «Экофлор», он обеспечивает выведение микробных токсинов из организма, снижает токсическую нагрузку на печень, нивелирует токсические эффекты от антибиотиков. Микробиологической основой «Экофлора» является консорциум бифидо- и лактобактерий, иммобилизованных на сорбенте СУМС-1, что позволяет улучшить защиту бифидо- и лактобактерий при прохождении через желудок. По мере освобождения сорбента от колоний бактерий начинается восстановление кишечной среды и очищение кишечника от токсинов, при этом снижается эндогенная и экзогенная интоксикация. «Экофлор» назначается детям с 3 лет, курс 10 дней.

 

Под влиянием комплексной терапии с включением пробиотиков происходит достоверно быстрее купирование основных симптомов заболевания, снижение температуры, интоксикации, наложений на миндалинах, быстрее снижается содержание в крови атипичных мононуклеаров, активнее восстанавливаются измененные показатели иммунологического статуса.

 

В связи с выяснением патогенетических звеньев развития аутоиммунного хронического гастрита, уточнением роли ВЭБ в прогрессировании заболевания, отработаны и методики его лечения (Волынец Г.В. с соавт., 2007). С целью подавления размножения вируса, создания антивирусного состояния незараженных клеток, стимуляции фагоцитов и естественных киллеров рекомендовано применение интерферонов. Из препаратов интерферонового ряда используется виферон, лейкинферон, лейкоцитарный интерферон. На фоне применения интерферонов повышается уровень фагоцитарной активности моноцитов, увеличивается количество лимфоцитов CD3+, CD8+, что способствует формированию полноценного иммунного ответа.

 

Для подавления размножения вируса в клетке используются аномальные нуклеотиды: валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен), фамцикловир (фамвир). Одним из наиболее часто применяемых при лечении хронической ВЭБ инфекции является валацикловир – специфический ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Он блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир превращается в ацикловир и валин. В результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусспецифического фермента, который обнаруживается только в клетках, инфицированных вирусом. Необходимость присутствия вирусспецифического фермента для активации ацикловира в значительной степени объясняет его селективность. Валацикловир активен в отношении ВЭБ, ЦМВ и герпеса 1, 2 и 6.

 

В комплекс терапии включается виферон при хроническом гастрите с активной фазой ВЭБ инфекции, а при обнаружении ДНК ВЭБ в биоптате слизистой оболочки желудка – виферон в комбинации с валацикловиром. Эффективность противовирусного лечения хронического гастрита проявляется улучшением показателей клеточного и гуморального иммунитета, исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка и формированием длительной клинико-эндоскопической ремиссии. Более стойкие результаты лечения достигаются при использовании 3-недельного курса лечения валацикловиром в комбинации с интерфероном по прерывистой программе в течение 1,5-2 месяцев.

 

При непрерывно-рецидивирующем течении хронического гастрита, протекающего с нарушением клеточного и гуморального иммунитета, подавлением индуцированного синтеза лейкоцитами крови ИФН-α и ИНФ-γ, показано включение в комплексное лечение детей иммунокорректора лейкинферона в комбинации с человеческим лейкоцитарным интерфероном и валацикловиром. Лейкинферон назначается внутримышечно 3 раза в неделю в течение первых 2 недель, затем 2 раза в неделю в течение последующих 2 недель и далее в виде свечей 2-3 раза в неделю в течение 2-3 недель (всего 10 свечей). Со второй недели подключается человеческий лейкоцитарный интерферон внутримышечно 2 раза в неделю (на курс 10 инъекций). Комплексная программа лечения способствует нормализации показателей интерферонового статуса, клеточного и гуморального иммунитета, приводит к стойкой клинико-эндоскопической ремиссии.

 

Все перечисленное свидетельствует о значительных достижениях в изучении проблемы ВЭБ инфекции у детей.

 

Клинический пример.  Андрей С., 2 лет 5мес., поступил в стационар 05.05.2007г. с жалобами на высокую t⁰ – 39⁰С, однократную рвоту, сниженный аппетит и жидкий стул 5 раз в сутки. Болен с 20.04.2007 ОРВИ, получал амбулаторно симптоматическое лечение. К концу второй недели было улучшение состояния, но с 05.05.2007 рецидив лихорадки, t⁰ – 38,8- 39⁰C . Направлен на госпитализацию.

 

Анамнез жизни: от 1 беременности, протекала с угрозой выкидыша, нефропатией, преэклампсией в родах. Во время беременности перенесла ОPВИ с лимфаденитом. Обследование на пренатальные инфекции,  обнаруживались антитела класса IgG к ЦМВ и вирусу герпеса. Лечение не проводилось. Роды в срок, масса при рождении 3500 г , длина 51 см . К груди приложен сразу, сосал активно, грудное вскармливание до года, прикормы вводились в 5 и 6 месяцев. Адаптация к пище нормальная. В весе прибавлял достаточно, в 2г.5мес. – масса 14.810г, рост 93 см .

 

Состояние здоровья в течение 1 года  жизни неблагополучное. Длительно держалась желтуха, в возрасте 3 недель: общий билирубин – 315,1 мкмоль, непрямой – 297,3 мкмоль, прямой – 17,8 мкмоль. Одновременно с желтухой был неустойчивый стул. В копрограмме был нейтральный жир (++) и слизь (+). В посеве кала был выделен золотистый стафилококк, проводилось лечение ампициллином внутрь, затем стафилококковый фаг, бифидумбактерин. В 1-месячном возрасте неврологом установлен диагноз перинатального поражения ЦНС, гипоксическо-ишемического генеза, гипертензионный синдром.

 

В 2 месяца – повторный высев из кала золотистого стафилококка в титре 10⁵ и грибы рода Candida albicans в титре 10⁴. Обследование на ВУИ не проводилось. Назначалось лечение хилак-форте.

 

К 6 мес. возраста были отмечены изменения в крови: гемоглобин – 112 г/л, эритроциты – 4,2*10¹²/л, лейкоциты – 7,8*10⁹/л, сегментоядерные нейтрофилы – 12%, лимфоциты – 67%, моноциты – 12%, эозинофилы – 8%, базофилы – 1%, СОЭ – 3 мм/час. В повторных анализах крови во 2 полугодии продолжала выявляться нейтропения. Консультирован гематологом, установлен диагноз доброкачественной нейтропении детского возраста.

 

В 10 мес. в анализе крови выявлена анемия (гемоглобин – 107 г/л, эритроциты – 3,81*10¹²/л, цветовой показатель – 0,84, тромбоциты – 280.000, сегментоядерные нейтрофилы – 11%, лимфоциты – 76%, моноциты – 90%, эозинофилы – 3%, базофилы – 1%). Гематологом назначено лечение сорбифером, курс 1 месяц.

 

В 1 год в анализе кала на дисбактериоз выявлен дефицит бифидо- и лактофлоры, рост Staph. aureus 10⁵ и грибы рода Candida alb. 10⁵.

 

Осмотрен ортопедом: отмечено ограниченное отведение бедер. В 1 год на УЗИ органов брюшной полости определялся перегиб в области шейки желчного пузыря, холестаз.

 

Осмотрен генетиком, диагностирована недифференцированная дисплазия соединительной ткани с поражением костно-мышечной системы.

 

В 1г.5мес. перенес острый энтероколит неуточненной этиологии, госпитализировался в стационар на 10 дней, получал лечение энтеролом и метронидазолом.

 

В течение 1,5 лет переносит частые ОРВИ с повышением t⁰ до 38,8⁰ в течение 3-4 дней и катаральными явлениями.

 

Объективные данные при последней госпитализации: отмечались явления назофарингита в течение 5 дней, лихорадка до 39⁰С 2 дня, кожные покровы без сыпи. При осмотре - гиперемия зева и увеличение подчелюстных, передних и заднешейных лимфоузлов, стул учащенный до 3 раз в сутки, с 5 дня лечения – оформленный. ЛОР-врачом диагностирован хронический тонзиллит и аденоидит, в фазе обострения.

 

Обследование: В мазке из зева – высев гемолитического стрептококка. Посевы на патогенную кишечную флору отрицательные. ИФА на ротавирус – отрицательный. РНГА с кишечными диагностикумами – отрицательные.

 

Анализ крови при поступлении от 05.05.07: гемоглобин 104 г/л, эритроциты – 3,7*10¹²/л, цветовой показатель – 0,85, лейкоциты – 6,4*10⁹/л, палочкоядерные – 4%, сегментоядерные – 72%, лимфоциты – 18%, моноциты – 4%, эозинофилы – 2%, СОЭ – 4 мм/час.

 

Гемограммы в динамике: от 09.05.07 – гемоглобин – 109 г/л, эритроциты – 3,4*10¹²/л, лейкоциты – 7,8*10⁹/л, палочкоядерные – 19%, сегментоядерные – 42%, лимфоциты – 28% (широкоплазменные лимфоциты), моноциты – 8%, плазматические клетки – 1%, эозинофилы – 2%, СОЭ – 13 мм/час. В дальнейшем – красная кровь оставалась без динамики, число лейкоцитов не изменялось, нарастал лимфоцитоз до 43% (широкоплазменные формы) и число моноцитов до 12%, СОЭ повысилась до 20 мм/час.

 

Анализ мочи без отклонений от нормы (5-кратно).

 

В биохимическом анализе крови – умеренная гипоальбуминемия, печеночные тесты – в норме.

 

Анализ крови от 08.05.07: ИФА с микоплазменным АГ – IgM и IgG – отрицательные, с герпес-вирусами IgM и IgG отрицательные, анти-ЦМВ - IgM – отрицательный, анти-ЦМВ IgG – положительный, с хламидийным антигеном (хламидия пневмонии) – IgG в титре 1:80 (хламидия trachomatis) – IgG – отрицательные. Маркеры ДНК-ЦМВ в моче не найдены.

 

Реакция Гофф-Бауэра от 07.05.07 – отрицательная.

 

Анализ крови на ИФА на антигены вируса Эпштейна-Барр от 12.05. и 14.05.07: анти-ВЭБ IgM – отрицательный, IgGEA – положительный и IgGNA – положительный (>0,5 ед.). Совокупность данного анализа свидетельствовала о поздней первичной (мононуклеозной) инфекции.

 

Таким образом, на основе ретроспективной оценки анамнеза ребенка становится ясным, что у пациента, инфицированного с рождения вирусом цитомегалии и хламидиями, в течение первого и второго года жизни инфекция персистировала и как следствие – была пролонгированная желтуха, наблюдалось поражение органов дыхания в виде «масок» многократных ОРВИ и кишечника с эпизодами дисфункций, формированием дисбактериоза и иммунодефицитного состояния. Поражение ЦНС зарегистрировано неврологом в ранние сроки (в возрасте 1 месяца). В пользу вирусной персистенции свидетельствовал постоянный лимфоцитоз и как следствие – нейтропения, что очень часто недооценивается консультантами-гематологами и не назначается вирусологическое тестирование пациентов. После 2 лет на фоне персистирующей хламидийно-цитомегаловирусной инфекции наслоилась постнатальная инфекция ВЭБ, что в совокупности у ослабленного ребенка в дальнейшем может вызвать персистирующую микст-инфекцию (ЦМВ + хламидия + ВЭБ).

 

Нельзя не обратить внимание на отсутствие настороженности у педиатров даже при столь неблагополучном пренатальном анамнезе на возможность внутриутробной или перинатальной инфекции у ребенка как в первые недели, так и в последующие месяцы его жизни.

 

После проведенного обследования больному была назначена комплексная терапия (ликопид + виферон) в сочетании с пробиотиком (бифиформ).

 

                                          Токсоплазмоз.

В различных районах нашей страны антитела к токсполазмам имеют от 5 до 50% населения. Динамика пораженности детей с 6 месяцев до 14 лет характеризуется возрастающей кривой от 0-3% до 40% в 7-14 лет.

 

Этиология. Возбудитель токсоплазмоза (T. gondii) относится к типу простейших. Возбудитель может существовать в виде нескольких форм – трофозоиты, цисты и ооцисты. В организме человека токсоплазма существует в виде трофозоита, которые являются внутриклеточными паразитами. Форма их полулунная или овальная, имеет одно ядро. Трофозоиты могут поражать любые клетки организма, за исключением безъядерных эритроцитов. Трофозоит в клетке размножается путем деления в пределах клеточной стенки материнской клетки, что приводит к формированию цисты. Тканевая циста представляет собой скопление большого числа паразитов, окруженных плотной оболочкой. В цисте паразит остается жизнеспособным в течение всей жизни организма-хозяина (латентная инфекция). Возбудитель передается через термически необработанное мясо зараженных животных, пищеварительные ферменты разрушают стенку цисты, высвобождаются жизнеспособные возбудители, которые внедряются в слизистую пищеварительного тракта и диссеминируют по организму хозяина.

 

Ооцисты продуцируются только в кишечнике представителей семейства кошачьих. Человек заражается токсоплазмозом от больных животных, обычно алиментарным путем. Среди людей большое значение в распространении токсоплазмоза имеют кошки. Возможна передача инфекции от беременной к плоду.

 

Патогенез. Ворота инфекции – органы пищеварения. Внедрение возбудителя происходит в тонком кишечнике, где возникают воспалительные изменения. С током лимфы паразиты проникают в мезентериальные лимфатические узлы, формируется инфекционная гранулема. Далее паразиты проникают в кровь и по системе воротной вены разносятся по всему организму, поражая печень, селезенку, миокард, мышцы, нервную систему и другие органы. Это фаза генерализации инфекции. Наиболее характерно для этой фазы – очаги некротического поражения в органах и тканях. Через несколько недель фаза генерализации переходит в фазу персистенции, в органах, преимущественно в мышцах и ЦНС образуются цисты. Тканевые цисты время от времени могут разрываться и обострять инфекционный процесс. В мышцах и ЦНС очаги некроза обызвествляются. Кальцификаты могут быть беспорядочно рассеяны в тканях головного мозга.

 

У женщин, инфицированных токсоплазмозом во время беременности, может наступить инфицирование плода. Исходы инфицирования - внутриутробная гибель плода, мертворождение, преждевременные роды и рождение младенца с внутриутробным токсоплазмозом.

 

Заражение плода от матери наиболее вероятно при первичном инфицировании неиммунной женщины в первые 2 триместра беременности, заболевание у матери чаще бывает слабо выраженным, характеризуется лимфаденопатией, температурной реакцией, иногда появляются розеолезно-папулезные сыпи, очень редко миалгии, гепатит, миокардит. Во время паразитемии возбудитель может попасть в плаценту, в плаценте формируется первичный очаг инфекции, откуда токсоплазмы гематогенным путем попадают к плоду.

 

У женщин с хронической или латентной инфекцией, заразившихся до беременности, передача возбудителя к плоду не доказана.

 

Клиника. Около 30% детей, заразившихся внутриутробно, имеют при рождении клинически выраженный токсоплазмоз. В остальных случаях – это асимптомные и стертые формы, которые дают поздние клинические проявления с любого момента после рождения, иногда через месяцы и годы, возможно развитие вялотекущего энцефалита, что становится очевидным в начальных классах, дети жалуются на повышенную утомляемость, головные боли, возникают неврологические нарушения. Часто первичной манифестацией врожденного токсоплазмоза является хориоретинит.

 

Клинические формы врожденного токсоплазмоза зависят от срока гестации, при котором произошло инфицирование плода. Если инфицирование произошло незадолго до рождения ребенка, то внутриутробно начавшаяся стадия болезни – стадия генерализации – продолжается и после рождения. При сроке инфицирования в 12-28 недель ребенок рождается с выраженными симптомами поражения ЦНС – с явлениями энцефалита или менингоэнцефалита. При инфицировании плода в ранние сроки беременности ребенок может родиться с явлениями хронического токсоплазмоза, с возникновением у плода пороков развития мозга, глаз, сердца, конечностей.

Генерализованная форма врожденного токсоплазмоза наблюдается у детей первых месяцев жизни. Состояние детей тяжелое, выражены симптомы интоксикации. Температура фебрильная или нормальная, кожа бледная с сероватым оттенком, иногда пятнисто-папулезные экзантемы или геморрагии. Характерным является отечный синдром. Отеки располагаются в нижней части живота и в области нижних конечностей. Часто отмечается желтуха, увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов. Развивается пневмония, реже миокардиты. В анализе крови – повышенный нейтрофильный лейкоцитоз и эозинофилия. В моче обнаруживаются белок, цилиндры, эритроциты.

 

Заболевание протекает тяжело, может закончиться летально. Возможен переход в хроническое течение.

 

Менингоэнцефалическая форма характеризуется неврологическими нарушениями, поражением глаз, гепатоспленомегалией. У больных наблюдается рвота, частые срыгивания, вялость, нарушение тонуса мышц, судороги, иногда параличи и парезы конечностей. Очень характерна прогрессирующая гидроцефалия. Выявляются менингеальные знаки – гиперстезия, напряжение родничка, ригидность мышц затылка.

 

Спинномозговая жидкость прозрачная или ксантохромная, количество белка повышено, небольшой цитоз (с преобладанием лимфоцитов), поражение глаз характеризуется наличием хориоретинита, иридоциклита, атрофией зрительного нерва. Исходом заболевания может быть гибель ребенка, если ребенок не погибает, то в дальнейшем развивается гидроцефалия или микроцефалия.

Энцефалическая форма наблюдается у детей всех возрастных групп. Для этой формы характерна триада симптомов – гидроцефалия, хориоретинит, внутримозговые кальцификаты. У детей раннего возраста характерным является отставание в психомоторном развитии, нарушение развития речи и двигательных функций, спастические параличи и парезы, развитие гидроцефалии и эпилептических припадков. Энцефалическая форма с хроническим течением в дошкольном и школьном возрасте характеризуется неврологическими синдромами, поражением глаз и нейроэндокринными расстройствами (болезнь Иценко-Кунинга, адипозогенитальное ожирение  и др.).

 

Резидуальная форма у новорожденных и детей первых месяцев жизни отмечается в тех случаях, когда ребенок рождается с дефектами и пороками развития, но без явлений продолжающегося патологического процесса.

 

Диагностика. Лабораторная диагностика врожденного токсоплазмоза у новорожденных основывается на обнаружении одного или обоих серологических признаков:

 

1.     постоянный или повышающийся титр специфических IgG в ИФА;

 

2.     положительный результат тестирования на специфические IgM сразу после рождения в ИФА.

 

Отрицательные или слабоположительные серологические реакции у детей раннего возраста обусловлены незрелостью иммунной защиты. Необходимо повторять анализы через 2 недели.

 

Лечение. Новорожденные и подозрительные на токсоплазмоз, но не обследованные серологически и не имеющие подтвержденного диагноза, должны лечиться хлоридином в комбинации с сульфодимезином 21 день, затем до момента установления диагноза получать спирамицин (ровамицин). Если диагноз подтвержден, назначаются курсы хлоридина и сульфодимезина, хлоридин в первые 3 дня дается внутрь в два приема, в дальнейшем дается препарат в половинной дозе. Суточная доза распределяется на 2 приема. Сульфадимезин назначается ежедневно, доза распределяется на 2 или 4 приема в день. Оба препарата синергично подавляют синтез фолиевой кислоты у паразита, поэтому необходимо давать дважды в неделю кальциевую соль фолиевой кислоты (препараты лейковорин).

 

Наиболее эффективно у новорожденных с пренатально установленным диагнозом последовательное применение хлоридина с сульфадимезином и спирамицина.

 

Спирамицин назначается внутрь, суточная доза распределяется на 2 приема, курс 10 дней. Можно назначать эритромицин, линкомицин, сумамед или рулид в возрастных дозах, курс 7-10 дней. Для лечения хореоретинита в позднем его проявлении рекомендуется клиндамицин. Можно использовать аминохинол внутрь в течение 2 недель.

 

Общая длительность лечения при отсутствии симптоматики продолжается 6 месяцев и продлевается до 1 года, если есть клинические проявления токсоплазмоза. При наличии резидуальных явлений специфическое лечение нецелесообразно.

 

 

                                                    Иерсиниозы.

 

Возбудители данной инфекции способны длительно персистировать в органах и тканях больного ребенка, периодически после даже незначительных провокаций способны давать рецидивы инфекции.

 

Этиология. Иерсиниоз и псевдотуберкулез – острые инфекционные заболевания из группы кишечных сапрозоонозов, вызываемые Yersinia pseudotuberculosis или Yersinia enterocoliсa. Возбудители иерсиниоза способны к внутриклеточному размножению, обладают адгезией, энтеротоксичностью и цитотоксичностью.

 

Патогенез. Путь попадания инфекции в организм оральный, источник заражения иерсиниями - инфицированная пища и вода. Резервуар иерсиниозной инфекции – мышевидные грызуны, инфицирующие продукты питания. При плохой термической обработке пищевых субстратов инфекция попадает в желудочно-кишечный тракт. Преодолевая желудочный барьер, иерсинии попадают в кишечник, внедряются в слизистую оболочку и лимфоидные образования тонкой кишки, региональные лимфатические узлы брыжейки и вызывают их воспаление. Развивается терминальный илеит и мезаденит. В случае преодоления лимфатического барьера, возникает бактериемия, обусловливающая развитие генерализованных форм инфекции. Возможно развитие лимфаденитов, полиартрита, миокардита, нефрита, менингита, миозита. Элиминация бактерий осуществляется иммунными клетками лимфоретикулярной ткани, при активной иммунной ответной реакции наступает санация больного от инфекции, при снижении иммунологической реактивности заболевшего ребенка и в случаях неадекватного лечения пациента, бактерии могут длительное время персистировать в организме, вызывая затяжное или хроническое течение заболевания.

 

Клиника. Типичные формы острого иерсиниоза характеризуются триадой признаков: диспептические расстройства, интоксикация и абдоминальные боли. У детей дошкольного возраста с ослабленной иммунологической реактивностью, часто при неадекватном лечении острого эпизода инфекции бактерии могут длительное время персистировать в лимфоретикулярной ткани, вызывая затяжное (с рецидивами) течение заболевания. Персистированию иерсиниозной инфекции способствует протозойная инфекция (лямблиоз), дисбактериоз кишечника,  предшествующие инфекции и болезни органов пищеварения.

 

При персистировании иерсиниозной инфекции провоцирующие факторы (охлаждение, прививки, респираторные инфекции) вызывают рецидив заболевания. При этом, как правило, в картине болезни происходит смена клинической доминанты. На фоне постоянных болей в животе, локализующихся в правой подвздошной области или вокруг пупка, возникают периферические лимфадениты, проявления реактивного артрита, узловатая эритема, бронхиты. В истории болезни детей с персистирующей инфекцией появляются разнообразные нозологические формы заболеваний.

 

Отправными точками к правильному диагнозу должны стать: хронологический анализ анамнеза больного, оценка проводимого лечения, тщательный клинический осмотр пациента. При пальпации брюшной полости эпицентр боли – в правом подвздошье, здесь определяются положительные симптомы Падалки, Образцова, Штернберга. У большинства пальпируются увеличенные мезентериальные лимфатические узлы (картина терминального илеита, мезаденита). Из внекишечных проявлений следует обращать внимание на симптом «штопора», экзантемы с участками шелушений, лимфаденопатии, артралгии. У детей обычно определяется увеличение печени и селезенки, уплотнение и боль по ходу пупочных сосудов (воспалительные пролифераты). Совокупность перечисленных симптомов позволяет поставить ребенку правильный диагноз.     

 

Диагностика иерсиниозной инфекции базируется на оценке кишечных и внекишечных проявлений болезни. Подтверждается диагноз данными цитокопрологического исследования (слизь, лейкоциты 5-15 и более в поле зрения, признаки илеоцекального синдрома). В гемограмме при остром течении иерсиниозной инфекции выявляется лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз, ускорение СОЭ, при персистирующей инфекции – лимфомоноцитоз.

 

Диагноз иерсиниоза подтверждается серологическим исследованием РНГА с иерсиниозными диагностикумами, а также иммуноферментным анализом (ИФА). Для ИФА используют испражнения и мочу в первые 10 дней болезни. Для обнаружения антигенов в выделениях больных (моча, слюна, испражнения) в первые 7 дней болезни используется реакция коагглютинации (РКА). У иммунодефицитных больных при выраженной клинике иерсиниозной инфекции (кишечного иерсиниоза, псевдотуберкулеза) может не быть положительных серологических тестов. Серонегативные реакции могут сохраняться длительное время. Однако на фоне комплексного лечения детей наступает синтез защитных антител и выздоровление детей от данной инфекции. В совокупности с серологическими тестами информативными являются ПЦР испражнений на присутствие антигенов иерсиний (pseudotuberculosis и enterocolica).

 

Лечение больных с острой формой иерсиниозной инфекции проводится в условиях стационара, легкие формы – в амбулаторных условиях. Больным назначается постельный режим и лечебная диета (стол 4 или 1 по Певзнеру). При дисфункции кишечника назначается дозированное питание кисломолочными продуктами и пюрированными фруктами и овощами с дополнительным введением глюкозо-солевых растворов до физиологической потребности в сутки с обязательной дотацией растворов на патологические потери. При частой рвоте и выраженной интоксикации глюкозо-солевые растворы применяются капельно внутривенно. При симптомах интоксикации назначаются адсорбенты: смекта 2 раза в сутки через 2 часа после приема пищи (или полифепан). В острый период болезни и в период рецидива инфекции (при отчетливой клинике терминального илеита и мезаденита) назначаются антибактериальные препараты. Используется обычно левомицетин внутрь или внутримышечно в возрастной дозе 7-8 дней, с переходом на гентамицин внутримышечно 2 раза в сутки детям школьного возраста. Для второго курса лечения (вместо гентамицина) используется клафоран внутримышечно или аугментин (амоксиклав) внутрь (курс 7-8 дней). Общий курс антибактериальной терапии должен быть не менее 14 дней.

 

Курс антибиотикотерапии осуществляется под защитой микробиоценоза кишечника путем назначения бактисубтила, лактобактерина, хилак-форте в возрастной дозе на 2-3 недели. После окончания антибактериального лечения у больных с рецидивирующим (или вялотекущим) процессом показано назначение иммунотропных средств. При Т-клеточном иммунном дисбалансе применяется Т-активин по 2 мкг/кг массы в сутки 1 раз в день внутримышечно в течение 10 дней или виферон-2 в свечах 2 раза в сутки в течение 5 дней. Хороший эффект отмечается при использовании системной энзимотерапии (вобэнзим 3 раза в день, курс 30 дней).

 

Плановая, комплексная терапия приводит пациентов к полной эрадикации от иерсиниозной инфекции.

 

Приведем клинический пример. Алексей С., 14 лет. Поступил под наблюдение с жалобами на боли в животе, локализующиеся в эпигастрии, околопупочной области и правой подвздошной зоне. Боли сопровождались тошнотой, урчанием в кишечнике и метеоризмом. Прием антацидных препаратов кишечный дискомфорт не купировал.

 

Анамнез болезни: боли в животе беспокоят с 6 лет, когда перенес гастроэнтерит неуточненной этиологии. В течение следующего года, затем в 8 и 9 лет переносил повторные гастроэнтериты с 5-дневными дисфункциями кишечника. Лечение было симптоматическое. В 11 лет перенес острую кишечную инфекцию с повышением температуры до 39 градусов, дисфункцией кишечника, кожной сыпью на туловище и конечностях с последующим шелушением. Стул был жидким до 5 раз в день в течение 3 дней. Бактериологические посевы на дизентирийную и тифо-паратифозную флору были отрицательными. РНГА с иерсиниозным диагностикумом на третьей неделе заболевания дала положительный титр с псевдотуберкулезным диагностикумом (OI – 1:320). Установлен диагноз псевдотуберкулез, назначено лечение левомицетином внутрь в течение 7 дней. Состояние улучшилось, температура нормализовалась, сыпь исчезла, стул оформился.

 

Спустя 5 месяцев вновь появились боли в животе, стал неустойчивым стул, общая слабость и астенизация. При обследовании отмечались симптомы интоксикации, субфебрилитет, определялась локальная боль при пальпации правой подвздошной области. При исследовании копрофильтрата ИФА обнаружены антигены псевдотуберкулеза, серовар OI. Повторно проводилось лечение левомицетином, курс 14 дней, с положительным клиническим эффектом. Через 1 год от последнего обострения псевдотуберкулезной инфекции возник рецидив болезни, который сопровождался упорными абдоминальными болями в правой подвздошной области, метеоризмом и неустойчивым стулом. Диагностировано рецидивирующее течение псевдотуберкулеза. Проведен еще курс левомицетина в течение 14 дней. Состояние больного улучшилось. Проведенный ИФА копрофильтрата снова обнаружил антиген псевдотуберкулеза, серотип OI. В последующие годы в осенне-весенний период возобновлялись боли в животе, тошнота, метеоризм и дисфункция кишечника. Последнее обострение возникло в 14 лет в летний сезон (после перегревания на солнце), повысилась температура до 38 градусов, появился жидкий стул до 5 раз в сутки, упорные боли в животе с локализацией в правой подвздошной области, тошнота и однократная рвота. Боли не уменьшались от приема альмагеля и не стихали после акта дефекации. Наблюдался хирургами с подозрением на острый аппендицит, диагноз аппендицита не подтвердился. Направлен на обследование к гастроэнтерологу.

 

Анамнез жизни. Ранний анамнез без особенностей. Переносил частые респираторные заболевания с 1,5 до 4 лет, с 1 до 2 лет были проявления кожной аллергии. С 6 лет возникло заболевание органов пищеварения.

 

Объективные данные. Состояние средней тяжести. Бледность, тени под глазами, быстрая утомляемость. Полиадения. Язык густо обложен белым налетом. Положительный симптом «штопора». Пульс 80 ударов/мин., ритмичный. Тоны сердца приглушены. В легких дыхание везикулярное. Живот вздут, болезненный при пальпации в околопупочной области и в правой подвздошной зоне, определяются положительные симптомы Падалки и Образцова. При глубокой пальпации в илеоцекальном углу контурируются увеличенные болезненные мезентериальные лимфоузлы, размерами 1,5х2,5 см. и боль при пальпации по ходу мезентерия. Резкая боль при надавливании на пупок. Печень + 2 см , селезенка – у края реберной дуги. Стул оформленный, 1 раз в 2 дня.

 

В клиническом анализе крови – умеренная нормохромная анемия, лейкопения (5,0х10⁹/л), лимфомоноцитоз, СОЭ – 12 мм/час. При биохимическом анализе крови – диспротеинемия, дисглобулинемия, увеличение уровня билирубина и щелочной фосфатазы. Маркеры гепатита А, В и С были отрицательные.

 

ИФА испражнений выявляет антиген псевдотуберкулеза, серотип OI. В анализе кала на дисбактериоз - повышенный титр энтерококков, стафилококков (штамм aureus), высев вульгарного протея в титре 10⁶. Основные компоненты биоценоза – титры бифидобактерий и лактобацилл были снижены.

 

При ФГС-исследовании картина поверхностного гастрита, поверхностного бульбита, дуоденогастральный рефлюкс. Гастроимпедансометрия выявила повышенное кислотообразование в желудке, декомпенсацию нейтрализующей способности антрального отдела желудка, нормокинетическую моторику желудка.

 

По совокупности анамнестических и клинико-лабораторных данных установлен основной диагноз: терминальный илеит, осложненный мезаденитом, иерсиниозной (псевдотуберкулезной) этиологии, рецидивирующее течение (с персистенцией возбудителя), в фазе обострения. Сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит, поверхностный тип, с повышенным кислотообразованием, фаза обострения. Дисбактериоз кишечника, II степень тяжести, ассоциированный тип, субкомпенсированная степень. Вторичный иммунодефицит.

 

Назначена этапная комплексная терапия. На 1 этапе – лечебное питание (стол 4 по Певзнеру), витаминизация пищи, обогащение рациона минеральными веществами (соки, овощи, отвары сухофруктов). Антибактериальное лечение проводилось аугментином по 375 мг 3 раза в день внутрь в течение 10 дней, затем курс лечения рифамицином в возрастной дозе, курс 7 дней, весь курс лечения антибиотиками и после их отмены назначались жидкие концентраты пробиотиков, сначала трилакт по 1 ст.л. 2 раза в день за 30 мин до еды, курс 3 недели, затем экофлор по 1 пакетику 2 раза в день за 10 минут до еды, курс 10 дней. Для нормализации метаболизма назначался эссенциале-форте по 1 капсуле 2 раза в день в течение 1 месяца.

 

На 2 этапе лечения – после отмены антибактериальных препаратов были назначены иммунотропные средства. Первый курс был с использованием системной терапии (вобэнзим по 2 табл. 3 раза в день в течение 10 дней, затем доза постепенно снижалась до 3 таблеток в сутки). Общий курс лечения вобэнзимом 30 дней. После отмены вобэнзима были назначены адаптогены (желудочные капли в дозе 10 капель 2 раза в день, курс 3 недели).

 

По поводу хронического гастродуоденита назначались антацидные препараты (альмагель, маалокс) и прокинетики (мотилиум). Курс витаминотерапии проводился препаратом олиговит по 1 табл. 1 раз в день, курс 3 недели.

 

Комплексная этапная терапия дала положительный устойчивый результат. Улучшилось общее состояние, исчезли симптомы интоксикации, нормализовался аппетит, исчезли тошнота и урчание в животе, ликвидировались абдоминальные боли. Пальпация живота стала безболезненной, мезентериальные лимфатические узлы к 4 неделе от начала комплексной терапии не пальпировались. Через 6 и 12 месяцев от начала комплексной терапии больной обследован на выделение антигенов псевдотуберкулезного возбудителя, ИФА испражнений стал негативным. Пациент получил за год 2 курса лечения в специализированном местном стационаре.

 

Приведенная история болезни иллюстрирует неблагоприятное рецидивирующее течение иерсиниозной инфекции с длительной персистенцией возбудителя и формированием у пациента хронической гастроэнтерологической патологии (терминального илеита, мезаденита, гастродуоденита), многократные рецидивы инфекции обусловлены низким уровнем иммунологической резистентности организма подростка. Столь неблагоприятному течению инфекции способствовала предшествующая патология органов пищеварения (дисбактериоз кишечника, хронический гастродуоденит, витаминный дефицит и др.).

 

Немаловажное значение имела неадекватность терапии, сфокусированность только на коротком курсе одного и того же антибактериального препарата, без какой-либо попытки коррекции иммунной защиты пациента. Включение в спектр лечения иммунотропных средств и пробиотических препаратов оказало стойкий положительный эффект.

 

Приводим еще один клинический пример поздней диагностики длительной персистенции иерсиниозной инфекции. Александр З., 5 лет направлен на госпитализацию в диагнозом ДЖВП.

 

Жалобы: на боли в животе, ноющие, длительные, с приемом еды не связаны. Боль локализует в правом подреберье, многократные рвоты в течение 2 недель.

 

Анамнез болезни. Заболел 27.10.08, появилась рвота до 10 раз/сут., температура тела не повышалась. Стул был мягкий, без примесей. Через 3 дня – рвота повторилась, была 3-кратно и еще через 2-3 дня – рвота была многократной, появились боли в животе, преимущественно в правом подреберье. Госпитализация с диагнозом ДЖВП.

 

Анамнез жизни. Пренатальный анамнез благополучный. Беременность 1, роды 1, масса при рождении – 3450 / 52 см , наследственность не отягощена. Перенесенные заболевания: ОРВИ – ежемесячно, в 1 год – острый гастроэнтерит н/э, в 2 года – лямблиоз и о. гастроэнтерит. В течение 2008 г . по поводу ОРВИ – 4 курса антибиотиков (аллергия на сумамед). За 3 недели до заболевания (08.10.08) – аденотомия и тимпанопункция.

 

Объективно. Состояние удовлетворительное. Беспокоен. Кожа сухая. В зеве гиперемия. Язык обложен белым налетом. Пульс – 100 уд./мин., дыхание – 22/мин., АД – 110/60 мм рт.ст. Тоны сердца ритмичные. В легких дыхание везикулярное. Живот со значительной мышечной защитой, болезненный в околопупочной, эпигастральной, правой и левой подвздошных областях, в правом и левом подреберье. С. Кера, Ортнера, Мерфи резко положительные. Печень + 1,0 см ниже реберной дуги. С. Пастернацкого положительный. Стул 1 раз в день без примесей. Мочеиспускание не нарушено.

 

Диагноз приемного покоя: Глистно-протозойная инвазия.

 

Осмотр в отделении: t⁰ – 36,4⁰, пульс - 100/мин, дыхание -18/мин, АД - 110/60 мм. Аппетит сохранен. Кожа чистая. Язык обложен. Живот мягкий с урчанием по ходу кишечника и напряжением в эпигастрии. Печень + 0,5 см . Стул к/образный, 2 раза/сут. Учитывая эпизоды рвот, увеличение шейных л/узлов, гепатомегалию по УЗИ от 05.11.08, необходимо исключить инфекционный характер заболевания.

 

С 12.11. по 14.11.08. наблюдение в динамике. Температура – N, стул – N, живот болезненный в мезогастрии.

 

Данные обследования: анализ крови – Г – 134 г/л; эр – 4,3*10¹²/л; L – 7,8*10⁹/л; п – 1%; с – 51%; л – 39%; м – 8%; э – 1%; СОЭ – 7 мм/час.

 

Анализ мочи – без патологии. В копрограмме синдром нарушенного желчеотделения, энтеральный синдром, яйца глистов (-).

 

ЭКГ – синусовая аритмия, пульс 98/мин. Отклонение электрической оси вправо при полувертикальной позиции.

 

УЗИ от 14.11.08 – печень – эхогенность обычная, размеры правой доли – 9,9 см , левой – 4,4 см . Ж/пузырь – длина 6,8; ширина – 2,5 см , перегиб в области шейки, густая пристеночная желчь. Поджелудочная железа, селезенка и почки – без патологии

 

Биохимический анализ крови: общий белок – 73,6 г/л; альбумины – 58,3%, А/Г = 1,43; α₁-гл – 3,0%; α₂-гл – 13,4%; β-гл – 12,6%; γ – 12,2%; амилаза – 59,5 ед.; глюкоза – 4,4 мм/л; сыв.железо – 13,1 мкм/л, общий билирубин – 12,4 мкм/л.

 

РНГА от 14.11.08 – на тифо-паратиф и иерсиниозную группу – отрицат. Австралийский антиген в крови – не обнаружен.

 

ПЦР (испражн.) – обнаружен антиген Y. pseudotuber., Y enterocolica – не обнаружен, Shigella и Salmonella – не обнаружены. ПЦР слизи из носоглотки на анти-ДНК ВЭБ не обнаружен.

 

Проведенное лечение. Режим общий, стол 1В, зостерин, галстена.

 

Диагноз при выписке: Иерсиниозная инфекция. Дискинезия ж/выводящих путей с явлениями холестаза.

 

Резюме. Анализируя хронологию развития болезни ЖКТ у данного ребенка, видно, что первое заболевание ЖКТ – о. гастроэнтерит неясной этиологии был в 1 год жизни, в 2 года – перенес повторно гастроэнтерит, лямблиоз и ежемесячно переносит ОРВИ, с января 2008 года в связи с болезнями получил 4 курса антибиотикотерапии, на сумамед – якобы была аллергическая реакция (возможно, это была инфекционная сыпь при рецидиве иерсиниоза). 08.10.2008 (то есть за 20 дней до настоящего заболевания) была аденотомия и тимпанопункция (это - операционный стресс и провокация для «дремлющей» инфекции в организме).

 

         Клиническая форма иерсиниоза генерализованная, так как были увеличенными лимфатические узлы, гепатомегалия и боли в правом подреберье, многократные рвоты и рецидивы рвот с интервалами повторялись 3 раза. Псевдотуберкулезная инфекция протекала с топикой поражения желудка и тонкой кишки – терминального илеита. Клинически проявлений колита не было, что нередко уводит мысль врача от правильного диагноза. Течение иерсиниоза – персистирующее, об этом свидетельствуют негативные результаты РНГА с иерсиниозными диагностикумами (при остром течении на 19 день от начала болезни должны определяться положительные титры антител по РНГА).

 

Что касается иммунитета, то у данного пациента он был снижен, поэтому он болел ежемесячно, нуждался в антибактериальном лечении при ОРВИ, имел низкий уровень иммуноглобулинов в крови.

 

         Подходы к лечению больного здесь были традиционные: 14-дневный курс антибиотиков (гентамицин внутримышечно в течение 7 дней, затем амоксиклав 7 дней) с последующим назначением иммунокорригирующих средств (ликопид, вобэнзим) и пробиотиков.

 

 

Часть II. Микст-инфекции.

Структура инфекционной патологии претерпела существенные изменения и сейчас в ней преобладают микст-инфекции. Особую проблему представляют дети с внутриутробной инфекцией, иммунная система которых еще до рождения подвергается сильной антигенной нагрузке. Несмотря на самые современные антибиотики, лечение таких больных, к сожалению, не всегда бывает успешным и одна из причин этого – несвоевременная или неполная диагностика всего спектра патогенов.

 

Комплексное серологическое и иммунологическое обследование детей, рожденных от матерей с отягощенным акушерским анамнезом и полиорганной патологией при рождении у них детей, все чаще выявляются сочетанные вирусные инфекции (ВПГ+ЦМВ или ВПГ+ВЭБ+ЦМВ). По данным некоторых исследований доля моновирусной инфекции у детей при рождении оказывается ниже доли микст-инфекций в 6 раз (Кусельман А.И., Ворона Л.Д., 2007). Диагностическое тестирование выявляет сочетание ВПГ+ЦМВ у 50% новорожденных. Исследования многих авторов отмечают, что при сочетанной внутриутробной инфекции преобладают пороки развития органов желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода, аномалии развития желчных путей, пилоростенозы), а также пороки развития почек, костномышечной системы. Представляют интерес исследования по морфологическому изучению плацент с признаками инфекций, вызванных ДНК-содержащими вирусами. Сочетанные герпесвирусные инфекции были выявлены в 33,4% последов, а в 72,9% была обнаружена герпесвирусная природа поражений. В раннем постнатальном периоде при вирусологическом обследовании пар мать-ребенок маркеры той или иной инфекции были выявлены в 85,7%, а у 24,5% детей были микст-инфекции ВПГ+ЦМВ и ВПГ+ЦМВ+ВЭБ (Иванова В.В. и др., 2008).

 

У детей с микст-инфекциями осложненное течение внутриутробного периода отмечается с наибольшей частотой. Наиболее тяжело протекают беременности у женщин, дети которых имеют двойное или тройное инфицирование. Тогда у беременных наблюдаются тяжелые токсикозы первой и второй половины беременности, угрозы выкидышей, как правило, с ранних сроков беременности, рождение недоношенных с признаками задержки внутриутробного развития. Предшествующие беременности у женщин часто завершались спонтанными выкидышами или мертворождением.

 

Соматический статус детей с внутриутробной микст-инфекцией характеризуется малой массой тела к календарному сроку рождения, увеличением размеров печени и селезенки, катаральными изменениями в носоглотке, субфебрилитетом (37,0⁰ – 37,2⁰С) и лимфопролиферативным синдромом. Практически никогда не бывает интактной нервная система, у них неврологическая симптоматика проявляется синдромом двигательных нарушений, нередко гидроцефальный синдром. При нейросонографии на первых месяцах их жизни часто определяются  ишемические изменения в перивентрикулярных зонах или вентрикулодилатация. При лабораторном обследовании детей с внутриутробными микст-инфекциями обращают на себя внимание изменения в гемограмме (нейтропения с лимфоцитозом или нейтрофилез, ускоренная СОЭ), в биохимических тестах нередко повышение активности трансаминаз в 1,5-2 раза по сравнению с нормой. Существенные изменения обнаруживаются у детей с вирусными микст-инфекциями в иммунологическом статусе. У них отмечается увеличение циркулирующего пула лимфоцитов с возрастанием абсолютного содержания всех основных субпопуляций лимфоцитов и снижением относительной доли CD8+ клеток. При сочетанных вирусных инфекциях наблюдается значительное нарастание относительного количества клеток с маркерами активации клеток CD71 и CD95 при низком уровне активированных лимфоцитов с рецептором для интерлейкина-2 (CD25) и уменьшением концентрации α-интерферона.

 

Проблема лечения детей с врожденными микст-инфекциями разрабатывается несколькими научными коллективами. Однако в рекомендациях подходы к их лечению часто не совпадают ни по выбору лекарственных препаратов, ни по срокам их применения. Неоднозначны рекомендации по ведению подобных больных с персистирующей или латентной формой микст-инфекций. Нет разногласий только в выборе виферона для лечения детей с сочетанной вирусной инфекцией. Нам представляется целесообразным с учетом хронического течения микст-инфекций, клинические проявления которых напрямую связаны с состоянием иммунной системы, использовать иммунноориентированные средства. С целью стабилизации гуморального звена иммунного ответа следует назначать полусинтетический аналог иммуногенного пептидогликанового компонента бактериальной клеточной стенки - ликопид. Для воздействия преимущественно на клеточно-опосредованный иммунитет применяется препарат рекомбинированного α2-интерферона - виферон. Ликопид хорошо взаимодействует с препаратами интерферонового ряда и их индукторами. При вирусных микст-инфекциях, по нашим наблюдениям, следует проводить комплексную терапию, состоящую из 2 препаратов: ликопида и виферона. Ликопид назначается в возрастной дозе в течение 10 дней с 10-дневным перерывом и повторным приемом в последующие 10 дней. Виферон-1 назначается 2 раза в день в течение 10 дней и далее через день 1 раз в сутки на ночь в течение 2-3 недель (по клиническим показаниям терапия вифероном может быть пролонгированной, сроком 3-6 месяцев). На фоне комплексной терапии у детей с сочетанной инфекцией постепенно удается купировать субфебрилитет, респираторно-катаральные проявления, заметно уменьшить лимфопролиферативный синдром и у большинства детей ликвидировать маркеры активной инфекции.

 

Все чаще стали выявляться сочетание инфицирования хламидий с микоплазмами или с другими патогенами. Важной особенностью C. pneumoniae является способность персистировать и вызывать патологию респираторного тракта в виде микст-инфекций в ассоциации с другими респираторными возбудителями (респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, парагрипп). Приведем клинические примеры микст-форм внутриутробной инфекции.

 

Алина Т., 1 г . 1 мес., поступила в больницу 20.06.2007 с жалобами на повышение t⁰ до 38,0⁰С, катаральные явления в носоглотке, увеличение лимфатического узла в правой подмышечной области, задержку в психомоторном развитии.

 

Больна в течение всего 1 года жизни, так как родилась недоношенной с перинатальным поражением ЦНС и с внутриутробной гипотрофией. В течение 1,5 месяцев жизни находилась на 2 этапе выхаживания новорожденных детей. В 3 мес., в 4,5 мес. перенесла ОРВИ. В 5 мес. привита против туберкулеза, после которой ухудшился неврологический статус, возникло подозрение на ДЦП и она была госпитализирована в неврологическое реабилитационное отделение, где лечилась нейротропными и физиотерапевтическими методами по поводу ПЭП и угрозы ДЦП. Выписана в 8 мес., через месяц перенесла ангину с лихорадкой и катаральными явлениями в носоглотке.

 

В 11 мес. переносит затяжное течение ОРВИ. В 12,5 мес. заболела вновь, повысилась t⁰ до 38,7⁰, появился ринит с серозным отделяемым из носа, стала кашлять, при купании в ванне мать заметила обширное увеличение лимфатических узлов в правой подмышечной области, в связи с чем и поступила на последнюю госпитализацию в стационар.

 

Анамнез жизни. Беременность 1, протекала с токсикозом в 1 половину, в 8 недель мать перенесла ОРВИ с повышением t⁰ до 38⁰С, в 12 и 16 недель была угроза прерывания беременности. Обследована на внутриутробное инфицирование. Выявлена цитомегалия и хламидийная инфекция. Проведена терапия 3-дневным курсом сумамеда. Роды на 34 неделе с массой тела 2.000 г и длиной 45 см . Закричала после отсасывания слизи. На 2 день после родов у матери был подъем t⁰ до 38,5⁰С. Максимальная потеря массы у недоношенного ребенка была на 3 день жизни ( 180 г . ≈ 10%). После рождения проводилось лечение на 2 этапе новорожденных по поводу ПЭП, недоношенности и пренатальной гипотрофии. С рождения на искусственном вскармливании смесью NAN1 и NAN2, прикормы введены с 5 месяцев. В массе прибавляла недостаточно, масса в 2 мес. – 2.900 г , в 6 мес. – 5.200 г и  в 1 год – 8.800 г , рост – 73 см . В 1 г . 1 мес. – масса 9.000 г , длина 74 см . В 1 год произносит пять слов, ходит по кровати вдоль края, ходит с поддержкой за руки.

 

Объективно: состояние средней тяжести. Эмоциональный тонус снижен. Сон нарушен. Капризна. Аппетит снижен. Выражены симптомы интоксикации. Бледная. Тени под глазами. Кожа чистая. Выраженная недостаточность питания, масса 9.000 г в 13 мес. (дефицит массы тела 1.700 г = 16%). Тургор тканей снижен. Полиадения, справа в подмышечной области увеличен лимфатический узел, размеры 3,0х1,8х2,5 см, малоболезненный, кожа над ним не изменена. Костный скелет с рахитическими проявлениями 2 степени тяжести. Пульс ритмичный, 132 уд. в 1 мин., удовлетворительного наполнения. Тоны сердца умеренно приглушены. В легких дыхание жесткое, без хрипов. Живот мягкий, безболезненный при пальпации, печень + 1,5 см ниже реберной дуги, селезенка + 1,0 см . Стул не нарушен.

 

Лабораторные данные. Анализ крови от 20.06.07: Г – 112 г/л, эр – 4,0*10¹²/л, ц.п. – 0,82, лейкоциты – 18,5*10⁹/л, сегментоядерные нейтрофилы – 48%, лимфоциты – 46%, моноциты – 5%, плазматические клетки – 1%, СОЭ – 35 мм/час. Анализ мочи и копрограмма без особенностей. Посевы кала на острые кишечные инфекции от 20.06.07 отрицательные. Бактериологический посев кала на флору от 24.06.07 – обнаружен  золотистый стафилококк.

 

Рентгенограмма грудной клетки от 21.06.07 – очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. В медиальных отделах с обеих сторон корни реактивны. Контуры диафрагмы четкие. Синусы свободные. Сердце не изменено.

 

УЗИ правого подмышечного узла от 23.06.07 – в правой подмышечной области определяется овальное образование 30х18х25 мм неоднородной структуры с жидким содержимым. Заключение: подмышечный лимфаденит, начальные проявления абсцедирования.

 

Лечение. Диета – 5 кормлений по 200,0, молочная смесь NAN2 3 раза по 200,0, прикорм в виде каши – 1 раз по 200,0 и овощное пюре – 150,0 с мясным фаршем 50,0, соки 50,0 – 1 раз. Дезинтоксикационная терапия – в/венная инфузия глюкозо-электролитных растворов по 250,0 мл/сут., витамин С – 100мг, витамин В₆ – 25 мг. Антибиотики: цефазолин (возрастные дозы) с 20.06. по 29.06.2007, амикацин внутримышечно с 25.06. по 01.07.2007. Хирургическое пособие: 24.06. проведено вскрытие лимфатического узла, получено скудное гнойное содержимое. После вскрытия узла – рана чистая, розовые грануляции. Бактериологические посевы из раны отрицательные.

 

После вскрытия лимфатического узла рана инфильтровалась, уплотнилась, припухание узла увеличилось в размерах. Осмотрен консилиумом врачей, принято решение на удаление лимфатического узла.

 

01.07. в анализе крови – гемоглобин – 106 г/л, эритроциты – 4,0*10¹²/л, ц.п. – 0,80, лейкоциты – 22,2*10⁹/л, палочкоядерные – 6%, сегментоядерные нейтрофилы – 38%, лимфоциты – 46%, моноциты – 8%, эозинофилы – 1%, базофилы – 1%, СОЭ – 38 мм/час.

 

Консультирован фтизиатром, заподозрен БЦЖ-лимфаденит. Предложено после удаления лимфоузла в раневую полость вводить изониазид по 1 мл ежедневно, на курс 5 инъекций.

 

04.07.2007 удален правый подмышечный узел, введен изониазид 1,0 мл в рану. Гистология лимфатического узла – обнаружена лимфоретикулярная воспалительная реакция с явлениями склерозирования. В мазке с лимфатического узла ВК от 04.07.07 не обнаружены. В бактериоскопическом мазке с удаленного лимфатического узла обнаружены грамположительные кокки. Рана зажила первичным натяжением. Продолжено обследование на внутриутробные и постнатальные инфекции.

 

ИФА крови на хламидийные антитела – был в титре 1:40, на цитомегаловирус определялись положительные титры типоспецифических антител в классах IgM и IgG. Анализ крови на наличие антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр был следующим:

 

VCA IgG – отрицательный,

 

EA    IgG – отрицательный,

 

EBNAIgG – положительный, что свидетельствовало об атипичном течении первичной инфекции. В связи с обнаружением микст-инфекции хламидийно-цитомегаловирусной природы пренатального происхождения с персистирующим течением и постнатальным наслоением вируса Эпштейна-Барр, принявшего атипичное течение на ослабленном иммунном фоне инфицированного ребенка, была продолжена антибактериальная терапия со сменой антибиотиков на макролиды (рулид внутрь) и линкомицин в/мышечно с 03.07.07 (возрастные дозы) в сочетании с вифероном.

 

Состояние ребенка улучшилось, нормализовалась температура, ликвидировались симптомы интоксикации, прибавила в массе тела, стул оставался оформленным. Выписана в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача участка и диспансерное наблюдение фтизиатром. Динамическое обследование у фтизиатра в условиях противотуберкулезного диспансера позволило исключить специфическую (туберкулезную) патологию. Диспансерное наблюдение за больным продолжается. Назначена пролонгированная терапия вифероном, нейромультивитом и пантогамом (возрастные дозы). Состояние пациента сейчас стабильное.

 

На данном клиническом примере видна поздняя диагностика пренатальной микст-инфекции (цитомегаловирусно-хламидийной) с ее активацией в постнатальном периоде в связи с прививкой БЦЖ и ОРВИ. Перенесенная ангина в 5-месячном возрасте была вызвана ВЭБ, течение инфекционного мононуклеоза на фоне персистенции двух пренатальных инфекций приняло атипичный характер, хотя заподозрить БЭБ можно было по персистирующей лихорадке и региональному лимфадениту, увеличению печени и селезенки.

 

Следовательно, без тщательного анализа анамнеза больного, оценки хронологии развития клинической картины болезни и полноценного ИФА и ПЦР-тестирования постановка правильного диагноза оказалась очень поздней.

 

Пациент Олег Б., 4 мес., поступил под наблюдение стационара с жалобами на повышение температуры до 37,6 градусов, повторные рвоты, жидкий со слизью стул до 5 раз в сутки. Диагноз при направлении – острый гастроэнтерит.

 

Анамнез болезни и жизни. Болен с рождения, родился в тяжелом состоянии. Ребенок из двойни. Матери 35 лет, роды на 36 неделе беременности, масса тела 2680 г ., длина 47 см . Роды закончились кесарским сечением. С рождения – выраженная дыхательная недостаточность и неврологическая симптоматика. В течение 13 часов после рождения проводилась ИВЛ и интенсивная терапия. На 5 сутки переведен в отделение патологии новорожденных с диагнозом перинатальная энцефалопатия, гипоксическо-ишемического генеза, синдром угнетения дыхания, судорожный синдром.

 

В отделении патологии новорожденных находился до 2 мес. возраста. При нейросонографии выявлена киста сосудистого сплетения в желудочках мозга. Диагностирована перинатальная энцефалопатия. Проводилось лечение витаминами В₆, В₁₂, пирацетамом, глютаминовой кислотой. Питание искусственное, переведен на смесь нутрилон. В связи с угрозой развития ДЦП мать  оформила отказ от ребенка,  и он был переведен в дом ребенка.

 

Через 1 неделю пребывания его в доме ребенка был направлен в больницу с жалобами на субфебрилитет, отказ от еды, появление кашля и насморка. При срочном обследовании на рентгенограмме грудной клетки выявлена инфильтрация всего правого легкого, смещение средостения вправо (ателектаз правого легкого). Находился в течение 4 дней в реанимационном отделении, проводилась ИВЛ, инфузионная терапия, антибиотики (амикацин + цефотаксим в возрастных дозах), трентал, эуфиллин, атропин. Вскармливание через зонд смесью NAN.

 

В анализе крови – лейкопения, нейтрофилез, моноцитоз, затем в динамике лейкопения сменилась лейкоцитозом до 13,3*10⁹/л, нейтрофилез и моноцитоз сохранялись. Осмотрен невропатологом, было диагностировано гипоксическое поражение ЦНС, синдром двигательных нарушений, перивентрикулярная лейкомаляция.

 

В больнице появился гнойный конъюнктивит, назначены капли левомицетина в глаза. На фоне лечения антибиотиками и ИВЛ удалось купировать ателектаз, оставался усиленный рисунок в медиальных отделах обоих легких.

 

В возрасте 2 мес. 8 дней впервые был обследован на внутриутробное инфицирование: в крови ребенка методом ИФА были обнаружены антитела к C. pneumoniae в титре 1:320 и антитела к токсоплазмам класса IgG в титре 1:90. Через  7 дней ИФА были сделаны повторно – титр IgG к хламидиям был 1:160, IgG к токсоплазме увеличился и составил 1:315. В связи с нарастанием титра к токсоплазмам и сохранением диагностического титра к хламидиям был назначен 6-дневный курс сумамеда (возрастные дозы) по неврологическому статусу был добавлен фенибут и глицин. Состояние больного улучшилось, однако в массе была потеря в 500 гр. При массе 3500 г в 2 мес. 16 дней больной переводится в дом ребенка. Диагноз при выписке – ОРВИ, тяжелая форма, осложненная двусторонней пневмонией и ателектазом правого легкого. Гипоксическое и ишемическое поражение ЦНС, синдром двигательных нарушений. Перивентрикулярная лейкомаляция. Гипотрофия 2 ст. тяжести. ВУИ.

 

В доме ребенка пациент находился 20 дней, в связи с резким ухудшением состояния – подъем температуры до 39 градусов, повторные рвоты, частый жидкий стул – ребенок направлен на стационарное лечение в больницу. При поступлении температура 39 градусов, жидкий стул со слизью. В анализе крови: гемоглобин – 96 г/л, эритроциты – 3,2*10¹²/л, лейкоциты – 7,3*10⁹/л, метамиэлоциты -3, палочкоядерные – 15, сегментоядерные нейтрофилы -32, лимфоциты -23, моноциты -27, СОЭ – 5 мм/час. Посевы на острые кишечные инфекции были отрицательные.

 

Лечение: дозированное питание смесью NAN (безлактозный), инфузионная терапия глюкозо-солевых растворов с витамином С - 150 мг и витамином В₆ – 20 мг в течение 2 дней, антибиотики (гентамицин + цефотаксим). Через 10 дней госпитального лечения пациент переводится в дом ребенка с диагнозом острый гастроэнтерит неуточненной этиологии, постинфекционная анемия. Угрожаемый по ДЦП. Указаний на внутриутробную инфекцию в выписном документе не приводится.

 

Спустя 3 дня пребывания в доме ребенка наступил рецидив болезни и в возрасте 3,5 месяцев с жалобами на лихорадку, повторную рвоту и частый жидкий стул со слизью и зеленью поступает в третий раз в больницу. При поступлении состояние тяжелое, температура 38,2 градуса, бледный, пониженного питания, масса тела 4100 г . (при норме 6100 г ., дефицит массы – 28%). Слизистые влажные, язык обложен, умеренные выделения из носа, зев гиперемирован (картина ринофарингита). Полиадения. Тоны сердца учащенные, ритмичные. В легких дыхание жесткое. Живот умеренно вздут, стул жидкий со слизью 4 раза в сутки.

 

В анализе крови – выраженная анемия, лейкоцитоз (16,0*10⁹/л), нейтрофилез с моноцитозом. Начатое лечение диетой – NAN безлактозный, инфузионная терапия, литическая смесь внутримышечно, внутрь ферменты (панкреатин) и эрцефурил.

 

Состояние улучшилось, однако субфебрилитет сохранялся 10 дней, стул оформился к 7 дню лечения, уменьшился лейкоцитоз (до 9,7*10⁹/л) и анемия (гемоглобин – 121 г/л, эритроциты – 4,2*10¹²/л) к 10 дню лечения, посевы кала на острые кишечные инфекции были отрицательные.

 

Через 2 дня после отмены эрцефурила состояние ребенка в отделении больницы вновь резко ухудшается. Температура 38,8 градусов, появилась одышка, катаральные явления в носоглотке, жидкий стул. На рентгенограмме легких выявлена правосторонняя очаговая пневмония (инфильтрация в верхнемедиальных отделах правого легкого). Проведено повторное серологическое обследование на хламидийную и токсоплазменную инфекцию, титры оставались положительными, диагностически значимыми. В терапию к цефазолину добавлен эритромицин, затем через 6 дней проведена смена антибиотиков, назначен в/венно цефтриаксон и сумамед внутрь в сочетании с биовестином по 2,5 мл 2 раза в день внутрь и виферон в свечах (в возрастных дозах).

 

Однако состояние ребенка оставалось тяжелым, прибавки веса отсутствовали, нарастала дыхательная и сердечная недостаточность и на 31 день от начала последней госпитализации на фоне генерализованного цианоза, апноэ и асистолии ребенок скончался. Реанимационные мероприятия были без эффекта.

 

Посмертный эпикриз: Основной диагноз – ОРВИ, осложненная правосторонней очаговой пневмонией. Внутриутробная инфекция хламидийной этиологии (C. pneumoniae) с поражением легких, ЦНС, кишечника, перинатальная энцефалопатия, гипоксически-ишемического генеза, ранний восстановительный период. Гипертензионно-гидроцефальный синдром, синдром двигательных нарушений. Угрожаемый по ДЦП. Гипотрофия 2 степени тяжести, инфекционно-алиментарной этиологии.

 

При патологоанатомическом исследовании изменения в большинстве внутренних органов типичны для внутриутробной (микст-формы) инфекции – хламидиоза и токсоплазмоза. При вирусологическом исследовании посмертно зарегистрировано нарастание титра антител Ch. pneumoniae в два раза.

 

Таким образом, ребенок с рождения переносил внутриутробную микст-инфекцию. О хламидиозном поражении свидетельствовали с рождения неврологические нарушения, затем клинические признаки поражения органов дыхания и позднее явления энтероколита. Наличие хламидиоза подтверждалось весьма высоким титром хламидийных антител (класса IgG в ИФА) и сохранением столь высокого титра на протяжении 4 месяцев жизни ребенка.

 

Токсоплазмоз характеризовался типичной клиникой генерализованной формы, в пользу токсоплазмоза свидетельствовал повышающийся титр специфических IgG в ИФА. О врожденном характере токсоплазмоза свидетельствовал повышенный титр специфических IgG в ИФА в возрасте 2 мес. (они были пассивно переданы от матери). Известно, что синтез собственных специфических IgG у детей начинается при токсоплазмозе только с 3 месяцев, что и подтвердилось нарастанием титра антител класса IgG на 4 месяце жизни (собственная продукция антител).

 

Несомненно, в активизации внутриутробной инфекции провоцирующую роль играла респираторная вирусная инфекция и постнатальные бактериальные инфекции (пневмония, гастроэнтерит). Однако курация постнатальных инфекций не обеспечила клиический эффект, была необходима терапия, которая перекрывала бы весь спектр инфекционных патогенов, в том числе внутриутробных (хламидиоза, токсоплазмоза).

 

Нечетко интерпретированные данные лабораторного обследования ребенка на ВУИ, оценка только хламидийной инфекции и не придание значимости инфицирования токсоплазмозом, обусловило неполный комплекс терапии у больного. Антибактериальная терапия была коротким прерывистым курсом, а при хламидиозе она должна быть пролонгированной, при токсоплазмозе – продолжается весь первый год жизни в сочетании с иммунотропными и метаболическими средствами.

 

 

Заключение.

 

Независимо от вида возбудителя, если инфекция принимает персистентное или латентное течение, необходимо проводить клинико-лабораторный диагностический поиск с целью уточнения стадии инфекционного процесса, своевременного выявления реактивации возбудителей для решения вопроса о лечебной тактике.

 

При микст-инфекциях, затяжном или хроническом инфекционном процессе (в случаях синтропии) педиатр при диспансерном наблюдении больных должен нацеливать лечение на повышение иммунологической реактивности детей и выбирать эффективные этиотропные средства и выгодные сроки для эрадикационной терапии.

 

ЧАСТЬ III. Приложения.

Приложение 1. Возрастные дозы лекарственных препаратов, используемых при лечении персистирующих инфекций у детей.

 

Ликопид, табл. по 1 и 10 мг

 

Новорожденным детям – по 0,5 мг (1/2 табл.) 2 раза в день за 20 мин. до еды

 

От 6 мес. и старше – по 1 мг 1 раз в день

 

 

Виферон-1, свечи по 150.000 МЕ

 

Новорожденным детям – по 1 свече 2 раза в сутки через 12 часов

 

Недоношенным детям (<34 недель ГВ) – по 1 свече 3 раза в сутки каждые 8 часов

 

 

Виферон-2, свечи по 500.000 МЕ

 

Детям с 3-5 лет и старше – по 1 свече 2 раза в день каждые 12 часов

 

 

Циклоферон, табл. по 150 мг.

 

Внутрь 1 раз в день.

 

4-6 лет – 150 мг.

 

7-11 лет – 300 мг.

 

Старше 12 лет – 450 мг.

 

Для в/мыш. введения – 6-10 мг/кг/сут. Назначается с 4 лет.

 

 

Интерферон человеческий лейкоцитарный, ампулы по 1.000МЕ для ингаляций и ампулы для инъекций по 3.000.000МЕ, 1.000.000МЕ, 500.000МЕ, 100.000МЕ

 

Для ингаляций – 3 ампулы интерферона на 10 мл воды, 2 ингаляции в сутки.

 

Для закапывания в нос – ампулу заполняют 2 мл воды и применяют по 5 капель в нос 5 раз в сутки.

 

Инъекции в/мыш. – 2 раза в сутки по 1.000.000 – 3.000.000МЕ в течение 3-5 дней, затем по 1.000.000МЕ 2-3 раза в неделю в течение 3 недель.

 

 

Пентаглобин, флакон для инфузий (1 мл раствора содержит протеина плазмы крови человека 50 мг.)

 

Новорожденным и грудным детям – 5 мл/кг/сут., в/венно ежедневно в течение 3 дней подряд или через день

 

 

Иммуновенин (иммуноглобулин человека нормальный), флакон для инфузий

 

Новорожденным и грудным детям в/венно по 3-4 мл/кг через день, №3

 

 

КИП (комплексный иммуноглобулиновый препарат), ампулы по 1 дозе (1 доза = 300 мг белка в 5 мл раствора)

 

Новорожденным и грудным детям по 1-2 дозы в сутки, внутрь

 

 

Неовир, ампулы по 250 мг

 

Доза 4-6 мг/кг массы тела, в/мыш., через день, №5-7

 

 

Цитотект (неоцитотект), цитотект содержит в 1 мл 50МЕ антител к вирусу цитомегалии, неоцитотект содержит в 1 мл 100МЕ нейтрализующей активности антител к вирусу цитомегалии.

 

Доза цитотекта – 2 мл/кг/сутки, в/венно через день, №3-5

 

Неоцитотект – по 1 мл/кг/сут. с введением через 1 день, в/венно, №3-5

 

 

Арбидол, капсулы по 100 мг

 

От 1,5 до 2 лет – 0,025 г 3 раза/сут., внутрь

 

2-6 лет – 0,05 г 3 раза/сут.

 

6-12 лет – 0,1 г 3 раза/сут.

 

 

Полиоксидоний, ампулы по 3 и 6 мг, свечи по 3, 6 или 12 мг

 

Детям от 6 мес. и старше – по 0,1-0,15 мг/кг 1 раз в сутки, через 1 день, в/мыш., №5-7

 

Свечи по 3 мг 1 раз на ночь 3 дня подряд, затем с интервалом в 48 часов (на курс 10 свечей).

 

Интраназально (или сублингвально) 1 раз в сутки в дозе 0,1-0,15 мг/кг.

 

 

Эритромицин, табл. по 0,5 г , флаконы для инъекций по 500 мг

 

Внутрь по 50 мг/кг в сутки, 4 приема в день.

 

Новорожденным в/венно по 45 мг/кг/сут., каждые 8 часов

 

 

Азитромицин (сумамед), табл. по 125, 250 и 500 мг.

 

По 10 мг/кг в первые сутки в 2 приема, в последующие дни по 5 мг/кг/сут. в 1 прием за 1 час до еды.

 

 

Рокситромицин (рулид), табл. по 150 мг

 

По 5-8 мг/кг/сутки

 

 

Спирамицин (ровамицин), гранулы для суспензии в пакетиках по 375.000МЕ, 750.000МЕ и 1.500.000МЕ, флаконы для инъекций по 1.500.000МЕ

 

Доза 2-4 пакетика по 375.000МЕ на 2 приема в день (детям с массой тела до 10 кг )

 

2-4 пакетика по 750.000МЕ на 2-3 приема в день (детям с массой тела 10- 20 кг )

 

1.500.000МЕ / 10 кг массы тела в сутки, в 2-3 приема внутрь (детям с массой тела более 20 кг )

 

 

Вильпрафен (джозамицин), табл. по 500 мг и суспензия по 100 мл (в 10 мл = 300 мг)

 

Новорожденным и детям до 14 лет – 30-50 мг/кг/сут. в 3 приема

 

 

Кларитромицин (клацид), табл. по 250 и 500 мг, флакон для инъекций по 500 мг

 

Внутрь по 7,5-15 мг/кг/сут., 2 раза в день

 

Для в/венного введения – 15 мг/кг/сут. на 2 введения.

 

 

Аугментин (амоксиклав), табл. по 375 и 625 мг, суспензия во флаконах по 100 мл (5 мл = 156 мг), флакон для инъекций по 600 и 1.900 мл

 

9 мес. – 2 года – по 2,5 мл суспензии 3 раза в сутки, внутрь

 

2-7 лет – 5 мл 3 раза/сут.

 

7-12 лет – 10 мл 3 раза/сут.

 

Старше 12 лет – табл. по 375 мг 3 раза в день

 

В/венно детям до 3 месяцев разовую дозу 30 мг/кг вводят каждые 8 часов.

 

Недоношенным детям дозу в 30 мг/кг вводят в/венно каждые 12 часов.

 

Детям от 3 мес. до 12 лет разовую дозу 30 мг/кг вводят в/венно каждые 8 часов.

 

 

Клафоран (цефотаксим), флаконы по 1 г .

 

Новорожденным и недоношенным детям до 7 дня жизни – 50-100 мг/кг в сутки, в/венно, на 2 вливания

 

От 1 до 4 недель жизни – 75-150 мг/кг в сутки, в/венно на 3 введения.

 

Детям с массой тела до 50 кг – 50-100 мг/кг/сут., на 3-4 в/мыш. Или в/венных введения.

 

 

Гентамицин, ампулы по 2 мл по 20, 40 и 80 мг

 

Недоношенным детям (<29 недель ГВ) от 0 до 28 дней – по 2,5 мг/кг/сут., 1 раз в день в/венно или в/мыш.

 

Недоношенным детям (<29 недель ГВ) от 28 дней – по 3 мг/кг/сут., 1 раз в день в/венно или в/мыш.

 

Недоношенным детям (30-36 недель ГВ) от 0 до 14 дней – по 3 мг/кг/сут. 1 раз в/венно или в/мыш.

 

Недоношенным детям (30-36 недель ГВ) старше 14 дней – по 5 мг/кг/сут. на 2 введения в/венно или в/мыш.

 

Новорожденным детям (>37 недель ГВ) от 0 до 7 дней – по 5 мг/кг/сут. на 2 введения в/венно или в/мыш.

 

Новорожденным детям (>37 недель ГВ) от 7 дней и старше – по 7,5 мг/кг/сут на 3 инъекции в/венно или в/мыш.

 

 

Зовиракс (ацикловир), флакон для инъекций по 250 мг, табл. по 200, 400 и 800 мг.

 

Новорожденным детям – по 10 мг/кг каждые 8 часов в/венно

 

От 3 мес. до 12 лет – суточная доза – 250 мг/м² пов. тела на 3 вливания в/венно

 

Внутрь назначается препарат в дозе по 100 мг 5 раз в сут.

 

 

Валацикловир, табл. по 500 мг

 

Детям – по 500 мг 2 раза в день, внутрь

 

Подросткам – по 1.000 мг 2-3 раза в день

 

 

Фамцикловир (фамвир), табл. по 125 и 250 мг

 

Внутрь по 125 мг 2 раза в день

 

 

Фоскарнет, флаконы 2,4% по 250 и 500 мл

 

По 40-60 мг/кг каждые 8 часов в/венно (или 180 мг/кг/сут. на 3 вливания в/венно)

 

 

Гепон, флаконы по 2 мг

 

По 2 мг 2 раза в день внутрь

 

Для орошения слизистой 2 мг разводят 3 мл физиологического раствора на одну процедуру, 2 орошения в день.

 

 

Ганцикловир (цимевен), флакон для инъекций по 500 мг, капсулы по 250 мг

 

Разовая доза – 5 мг/кг каждые 12 часов, в/венно.

 

 

Смекта, пакетик по 3 г .

 

До 1 года – 1 пакетик в день

 

1-2 года – 2 пакетика

 

Старше 2 лет – 2-3 пакетика

 

 

Глицин, табл. по 0,1 г

 

Детям до 3 лет – 0,5 табл. 3 раза в день в течение 14 дней, следующие 7-10 дней – 0,5 табл. 1 раз в сутки. Суточная доза – 0,1- 0,4 г .

 

 

Витамин В₁₂  (цианокобаламин), ампулы по 1 мл содержит 30, 100, 200 или 500 мкг цианокобаламина.

 

Недоношенным детям и в раннем возрасте – 30 мкг/сут. 1 раз в день, №15

 

Детям от 2 лет и старше – 100-200 мкг/сут. через день, курс 10 инъекций.

 

 

Глютаминовая кислота, табл. по 0,25 и 0,5 г

 

Детям до 1 года – 0,1 г

 

До 2 лет – 0,15 г

 

2-4 года – 0,25 г

 

5-6 лет – 0,4 г

 

7-9 лет – 0,5- 1 г

 

Старше 10 лет – 1,0 г

 

Препарат назначают 2-3 раза в день за 15-30 мин. до еды.

 

Суспензия в 1 мл = 10 мг

 

Детям до 1 года – по 10 мл. 3 раза в день

 

От 1 г . до 5 лет – 15 мл 3 раза/сут.

 

 

Вобэнзим, табл.

 

Доза для детей – 1 табл. на 6 кг массы тела/сут., дробить на 3 приема за 30 мин. до еды. Назначается детям с 4 лет.

 

 

Актовегин, драже по 0,2 г

 

До 36 мес. – 0,07- 0,1 г

 

3-7 лет – 0,1- 0,2 г

 

7-16 лет – 0,2 г

 

Назначается 3 раза в день

 

0-12 мес. – 20-40 мг

 

1-3 года – 40-80 мг

 

Старше 3 лет – 80-200 мг

 

Препарат вводится 1 раз в сутки в/мыш. или в/венно.

 

 

Мидокалм, табл. по 50 и 100 мг.

 

От 1 года до 6 лет – 5 мг/кг/сут. на 3 приема внутрь

 

7-14 лет – 2-4 мг/кг/сут. на 3 приема

 

 

Дибазол, 1 табл. для детей = 4 мг, ампулы по 2 мл (по 5 или 10 мг)

 

Детям до 1 года – 1 мг 1 раз в день

 

1-3 года – 2 мг/сут.

 

4-8 лет – 3 мг/сут.

 

9-12 лет – 4 мг/сут.

 

Старше 12 лет – 5 мг/сут.

 

 

Сульфодимезин, табл. по 0,5 г

 

Доза для детей – 50-100 мг/кг в сутки, внутрь на 3-4 приема

 

 

Хлоридин, табл. по 0,025 г

 

Доза для детей – 2 мг/кг/сутки в 2 приема в течение 3 дней, затем по 1 мг/кг/сутки до 21 дня.

 

Лейковорин, табл. по 5 мг

 

5 мг/кг/сутки внутрь в 2 приема

 

 

Т-активин, ампулы 0,01% - 1 мл

 

Подкожно детям 1-2 мкг/кг/сутки (или 40 мкг/ м² поверхности тела)

 

 

Аминохинол, табл. по 0,025 и 0,05 г .

 

Суточная доза для детей до 1 года – 0,025 г

 

От 1-2 лет – 0,05 г

 

От 2-4 лет – 0,075 г

 

4-6 лет – 0,1 г

 

6-8 лет – 0,15 г

 

8-12 лет – 0,15- 0,2 г

 

12-16 лет – 0,25- 0,3 г

 

Назначают 2-3 раза в день после еды.

 

 

Церебролизин, ампулы по 1, 5 и 10 мл (в 1 мл = 215,2 мг церебролизина)

 

По 1-2 мл / 1 мл на 10 кг в/мыш. в течение 1 месяца

 

 

Экофлор, пакетик по 5 г

 

Препарат назначается с 3 лет.

 

От 3 до 7 лет – 1 пакетик 2 раза в день за 10 мин до еды

 

Старше 7 лет – 1 пакетик 3 раза в день

 

 

Трилакт, флаконы по 10 мл

 

Препарат не назначается детям до 1 года

 

От 1 года до 3 лет – по 2 мл 2 раза в день за 30 мин до еды

 

От 3 до 7 лет – 3-5 мл 2 раза в день

 

Старше 7 лет – по 10 мл 1-2 раза в день

 

 

Бифидум 791 БАГ, флаконы по 10 мл

 

Детям первых дней и месяцев жизни – по 3-5 капель 2 раза в день за 15 мин. до приема пищи, затем увеличение дозы (за 3-5 дней) до 15 капель 2 раза в сутки.

 

Детям от 3 мес. до 1 года – по 1,5-2,0 мл 2 раза в сутки

 

Детям от 1 года до 5 лет и старше – по 5-10 мл 2 раза в день.

 

 

Капли левомицетина (глазные), флакон по 10 мл 0,25% раствор

 

Детям по 1-2 капли в конъюнктиву глаза 5 раз в день

 

 

Эритромициновая глазная мазь, туба по 10 г – 0,5%

 

Закладывать в конъюнктивальную складку 5 раз в сутки

 

 

Видарабин, глазные капли, 3% во флаконе 5,0 мл

 

Детям по 1-2 капли в конъюнктиву глаз 3 раза в день

 

 

Трифлюридин, глазные капли, 1 и 3% во флаконе по 5 и 10 мл

 

Детям для закапывания в конъюнктиву глаза 3 раза в день.

 

 

Приложение 2. Вопросы для тестового контроля.

 

1.     Какая доза сумамеда применяется для лечения больных внутриутробным хламидиозом:

 

a.      2 мг/кг массы

 

b.     3 мг/кг массы

 

c.     10 и 5 мг/кг массы

 

d.     15 мг/кг массы

 

 

2.     Какой из перечисленных клинических признаков характерен для детей с болезнью Эпштейна-Барр?

 

a.      Диарея

 

b.     Запоры

 

c.     Ангина + лимфаденит

 

d.     Метеоризм

 

 

3.     Выберите эффективный противовирусный препарат для лечения активной фазы цитомегаловирусной инфекции:

 

a.      Зовиракс

 

b.     Неовир

 

c.     Ганцикловир

 

d.     Арбидол

 

 

4.     Выберите эффективный препарат для лечения фазы реактивации Эпштейна-Барр вирусной инфекции:

 

a.      Фоскарнет

 

b.     Арбидол

 

c.     Валацикловир

 

d.     Ганцикловир

 

 

5.     Какой срок лечения рекомендуется для больных с генерализованной формой врожденного токсоплазмоза?

 

a.      1-2 месяца

 

b.     3 месяца

 

c.     6 месяцев

 

d.     12 месяцев

 

 

6.     В каком возрасте рекомендуется начинать профилактические прививки детям с внутриутробной генерализованной формой цитомегаловирусной инфекции?

 

a.      В 3 месяца

 

b.     В 6 месяцев

 

c.     После 1 года

 

d.     После 2 лет

 

7.     Какой антибиотик является препаратом выбора у больного с генерализованной формой рецидивирующей иерсиниозной инфекции?

 

a.      Эритромицин

 

b.     Амоксициллин

 

c.     Гентамицин

 

d.     Линкомицин

 

 

8.     Какие иммуномодулирующие препараты применяются у больных с микст-герпесвирусными инфекциями?

 

a.      Виферон

 

b.     Ликопид

 

c.     Полиоксидоний

 

d.     Все перечисленные

 

 

9.     Укажите возможные пути инфицирования вирусом цитомегалии новорожденных в перинатальном периоде их жизни:

 

a.      Инфицированные родовые пути матери

 

b.     Грудное молоко

 

c.     Трансфузии контаминированной цитомегаловирусом крови

 

d.     Все перечисленные

 

 

10. Какие из перечисленных биохимических маркеров сохраняются более длительный срок при лечении цитомегаловирусного гепатита у детей?

 

a.      Маркеры цитолиза

 

b.     Маркеры холестаза

 

c.     Показатели пигментного обмена (билирубина)

 

d.  Показатели липидного метаболизма
                           Литература.

 

 

 

1.     Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. с соавт. Эпштейн-Барр вирус ассоциированные заболевания верхних отделов органов пищеварения // Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов Росси. «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – Москва. – 2004. – с. 14-16.

 

2.     Волынец Г.В., Беляев Д.Л., Виноградова Т.В., Мурашкин В.Ю., Бабаянц А.А., Шаповалова Т.Г., Семенов А.В. Подходы к лечению аутоиммунного гастрита у детей. // Российский вестник перинаталологии и педиатрии. – 2007. – Т. 52. - №6. –С. 73-81.

 

3.     Гончар Н.В., Думова Н.Б. с соавт. Выявление вируса простого герпеса в эпителии слизистой оболочки пищевода у детей с клиническими признаками гастродуоденальной рефлюксной болезни. // Сборник научных трудов, посвященный 10-летнему юбилею ГДДЦ. «Актуальные проблемы педиатрии и детской неврологии». – СПб. – 2001. – С. 165-167.

 

4.     Долгих М.С. Герпесвирусная инфекция у иммунодефицитных пациентов. // Тер. архив. – 2001. - №11. – С. 59-65.

 

5.     Иванова В.В., Железнякова Г.Ф., Аксенов О.А. и др. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии. Инфекционные болезни. – 2004. – 4. – с. 5-12

 

6.     Иванова В.В., Шилова И.В. с соавт. Новые данные об инфекционном мононуклеозе // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2006. - № 6. – с. 44-51

 

7.     Иванова В.В., Иванова М.В., Левина С.А. с соавт. Современные принципы диагностики и лечения перинатальных герпесвирусных инфекций // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2008. – Т. 53. - № 1. – с. 10-18

 

8.     Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека: руководство для врачей. – Санкт-Петербург. – 2006. – с. 302

 

9.     Капустина Т.А., Белова Е.В., Манчук В.Т., Кин Т.И. Инфицированность хламидиями у детей с хроническими заболеваниями носоглотки и придаточных пазух носа. // Росс. вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. – Т. 52. - № 6. – с. 65-66

 

10. Кравченко А.В. Состояние иммунной системы у детей первых месяцев жизни с герпесвирусной инфекцией. // Педиатрия.- 2008. – Т. 87. - № 1. – С. 52-58.

 

11. Кусельман А.И., Ворона Л.Д. Состояние перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты организма у новорожденных с внутриутробным инфицированием // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2007. – Т. 52. - № 6. – с. 33-34

 

12. Мусаев А.М.-Я., Волынец Г.В., Маккаев Х.М. Связь хронического аденотонзиллита и фарингита у детей, страдающих заболеваниями верхних отделов органов пищеварения, с хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекцией // Материалы XI Конгресса детских гастроэнтерологов России «Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей». – Москва. – 2004. – С. 16-17.

 

13. Павлова М.В., Федорова Н.Е., Гаджиева З.С. и др. Алгоритм лабораторной диагностики врожденной цитомегаловирусной инфекции у недоношенных детей и влияние терапии вифероном на течение внутриутробных инфекций. // Педиатрия. – 2009. – Т. 87. - № 2. – С. 55-82.

 

14. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии. Под ред. А.А. Баранова. Изд. группа «Гэстар-Медиа», 2007. – с. 394-396

 

15. Симовьян Э.Н., Сизякина Л.П., Сарычев А.М. и др. Особенности клинических проявлений и иммунных сдвигов при реактивации Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей. // Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». – 4. – Материалы. – Москва. – 2005. – с. 166

 

16. Современная терапия в неонатологии (Перевод с англ.). Под ред. проф. Н.П. Шабалова. М.: «Медпресс», 2000. – с. 62-63, 168-170

 

17. Спивак Т.В., Катосова Л.К. Роль хламидийной инфекции при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. – 2009. – Т. 87. - № 2. – С. 19-25.

 

18. Судакова Н.М. Состояние здоровья детей, родившихся у женщин с урогенитальным хламидиозом. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. – 2006. – № 5. – с. 26

 

19. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей. // Педиатрия. – 2004. - №4. – С. 7-10.

 

20. Харламова Ф.С. с соавт. Иммунокорригирующая и противовирусная терапия персистирующей герпетической инфекции у детей с рецидивирующим крупом и обструктивным бронхитом. // Педиатрия. – 2007. - №4. – С. 73-78

 

21. Царегородцев А.Д. Ребенок и лекарство. – Москва. – 2008. – Т.1. – С. 56-57, 77-82

 

22. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции. – СПб.: Элби-СПб., 2002. – С. 52-66.

 

23. Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В. Основы перинатологии. М.: «Медпресс-информ», 2002. – с. 476-487. 

 

24. Шарапова О.В. Проблемы инфекционной заболеваемости в России в новом тысячелетии. // Педиатрия. – 2004. - №4. – С. 4-5.

 

25. Cohen J.I. EBV RARF-1 protein is dispensable for B cell transpormation in inhibites LiNF Secretion from mononuclear cells. // J. Virol. – 1999. – Vol. 73. – P. 7623-7632.

 

26. Kimberlin D.W. Herpes D.W. Herps simplex virus infertions in neonates and early childhood. // Semin Pediat. Infect Dis. – 2005. – 16:4: - P. 271-281

 

27. Molesworth S.J. et al. EBVgH in essential for penetration of B cells but also plays a role attachment of virus to epithelial cells. // J. Virology. – 2000. – Vol. 74. – p. 6324-6332

 

28. Vercelotti G.M. Proinflammatory and procoagulant effects of herpes simplex infection of human endothelium. // Blood cells. – 1990. – 16. – p. 209-215